Биомаркеры системного воспаления в оценке эффективности экстракорпоральных методов гемокоррекции при лечении абдоминального сепсиса

Введение Такие биомаркеры, как прокальцитонин (ПКТ), С-реактивный белок (СРБ), пресепсин (ПСП) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) тесно ассоциированы с системным воспалением. Результаты их тестирования были исследованы для выявления преимущества раннего применения методов экстракор­поральной гемокоррекции (ЭКГК) в лечении абдоминального сепсиса.

Цель исследования Провести анализ результатов одновременного тестирования биомаркеров ПКТ, СРБ, ПСП и ИЛ-6, исследовать связь между начальными оценками уровня биомаркеров в крови и исходом заболевания; выяснить, имелись ли отличия этой связи при применении в лечении абдоминального сепсиса методов ЭКГК.

Проверяемая гипотеза: применение методов ЭКГК в ранние сроки лечения абдоминального сепсиса имеет преимущество для выживания.

Дизайн исследования

Проспективное когортное.

Материал и методы

Описание метода. В двух временных точках — в 1-е сутки после операции и через 5 суток интенсивной терапии — производили забор крови для определения уровня биомаркеров системного воспаления. Анализировали связь между начальными оценками уровня биомаркеров в крови и исходом заболевания, динамику изменения через 5 суток интенсивной терапии.

Характеристика выборки. В исследование вошли 113 пациентов после экстренной лапаротомии в связи с распространённым перитонитом, абдоминальным сепсисом в возрасте от 23 до 90 лет. По гендерному признаку — 67 мужчин, 46 женщин. В 50 случаях (группа 1) в ранние сроки проводилась ЭКГК; в 63 случаях методы ЭКГК не использовались (группа 2).

Результаты исследования Начальная оценка уровня ПКТ и ПСП была статистически значимо и сильно ассоциирована с исходом заболевания; связь была прямой для негативного исхода и обратной — для позитивного. На каждую единицу (мкг/мл) ПКТ шанс выжить снижался в 0,016 раза (ОШ=0,984; 95% ДИ 0,974–0,994) и в 25,7 раза на всём диапазоне значений (ОШ=0,0389; 95% ДИ 0,0049–0,3050). На каждую единицу (пг/мл) ПСП шанс благоприятного исхода снижался в 1,00046 раза (ОШ=0,99954; 95% ДИ 0,99919–0,99988) и в 117,6 раза на всём диапазоне (ОШ=0,0085; 95% ДИ 0,0002–0,2982). AUC 0,762; 95% ДИ 0,670–0,855 и 0,776; 95% ДИ 0,682–0,870.

Раннее применение методов ЭКГК повышало выживаемость пациентов с высоким исходным уровнем ПКТ и ПСП. При стандартной терапии сепсиса шансы выжить были в 1,040 раза ниже на каждую единицу ПКТ и в 1,0006 раза ниже на каждую единицу ПСП; в 2387 раза ниже на диапазоне значений ПКТ и 1,5 раза ниже на диапазоне значений ПСП по сравнению с применением в лечении методов ЭКГК.

Проведение методов ЭКГК позволило выжить пациентам с более высоким начальным уровнем ПКТ (Ме 29,4 (11,0–71,4) нг/мл против Ме 4,9 (2,1—10,5) нг/мл, р=0,000001) и ПСП (Ме 891 (504; 1686) пг/мл против 386 (200; 848), р=0,007) по сравнению с больными, в лечении которых ЭКГК не применяли.

В отличие от ПКТ, СРБ и ИЛ-6 повышенный уровень ПСП не снижался при проведении методов ЭКГК (р=0,38), а при стандартной терапии сепсиса снижение было статистически значимым (р<0,001). Проведение методов ЭКГК предположительно способствует поддержанию повышенного уровня ПСП в крови.

Появление после лечения методами ЭКГК высоко статистически значимой положительной средней силы корреляционной связи ИЛ-6 с ПКТ, ПСП, СРБ (р=0,001, р=0,00008, р=0,0003), оценками по индексам APACHE II и SOFA (р=0,000007 и р=0,000006) и отсутствие подобных связей в группе стандартной терапии в обеих точках тестирования может указывать на позитивное влияние ЭКГК для стабилизации межклеточных отношений, синхронизации работы адаптивных механизмов.

Начальная оценка уровня СРБ в крови не была ассоциирована с исходом.

Заключение Из четырёх протестированных биомаркеров прокальцитонин лучше всего выявил эффективность применения методов экстракорпоральной гемокоррекции при лечении абдоминального сепсиса. Исследование выявило необычное влияние методов экстракорпоральной гемокоррекции на пресепсин. Был отмечен эффект появления высоко статистически значимой положительной связи интерлейкина-6 с прокальцитонином, пресепсином, С-реактивным белком, оценками по индексам APACHE II и SOFA после лечения методами экстракорпоральной гемокоррекции.

1. Triantafilou M, Triantafilou K. Sepsis: molecular mechanisms underlying lipopolysaccharide recognition. Expert Rev Mol Med. 2004;6(4):1,18. PMID: 14987416 https://doi.org/10.1017/S1462399404007409

2. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013;369(9):840–851. PMID: 23984731 https://doi.org/10.1056/NEJMra1208623

3. Moriyama К, Nishida О. Targeting Cytokines, Pathogen-Associated Molecular Patterns, and Damage-Associated Molecular Patterns in Sepsis via Blood Purification. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8882. PMID: 34445610 https://doi.org/10.3390/ijms22168882

4. Ронко К., Пиччинни П., Рознер М.Г. (ред.) Эндотоксемия и эндотоксический шок. патогенез, диагностика и лечение. Москва: Балабанов И.Б.; 2012.

5. Xiao Z, Wilson C, Robertson HL, Roberts DJ, Ball CG, Jenne CN, et al. Inflammatory mediators in intraabdominal sepsis or injury, a scoping review. Crit Care. 2015;27;19:373. PMID: 26502877 https://doi.org/10.1186/s13054,015,1093,4

6. Barichello T, Generoso JS, Singer M, Dal Pizzol F. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis – a narrative review. Crit Care. 2022;6;26(1):14. PMID: 34991675 https://doi.org/10.1186/s13054,021,03862,5

7. Cong S, Ma T, Di X, Tian C, Zhao M, Wang K. Diagnostic value of neutrophil CD64, procalcitonin, and interleukin,6 in sepsis: a meta-analysis. BMC Infect Dis. 2021;26;21(1):384. PMID: 33902476 https://doi.org/10.1186/s12879,021,06064,0

8. Pierrakos C, Velissaris D, Bisdorff M, Marshall JC, Vincent JL. Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal. Crit Care. 2020;24(1):287. PMID: 32503670 https://doi.org/10.1186/s13054,020,02993,5

9. Faix JD. Biomarkers of sepsis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013;50(1):23,36. PMID: 23480440 https://doi.org/10.3109/10408363.2013.764490

10. Hung SK, Lan HM, Han ST, Wu CC, Chen KF. Current Evidence and Limitation of Biomarkers for Detecting Sepsis and Systemic Infection. Biomedicines. 2020;8(11):494. PMID: 33198109 https://doi.org/10.3390/biomedicines8110494

11. Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New Approaches to Sepsis: Molecular Diagnostics and Biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):609–634. PMID: 23034322 https://doi.org/10.1128/CMR.00016,12

12. Tan M, Lu Y, Jiang H, Zhang L. The diagnostic accuracy of procalcitonin and C-reactive protein for sepsis: A systematic review and meta-analysis. J Cell Biochem. 2018;120(4):5852–5859. PMID: 30417415 https://doi.org/10.1002/jcb.27870

13. Velissaris D, Zareifopoulos N, Karamouzos V, Karanikolas E, Pierrakos C, Koniari I, et al. Presepsin as a Diagnostic and Prognostic Biomarker in Sepsis. Cureus. 2021;13(5):e15019. PMID: 34150378 https://doi.org/10.7759/cureus.15019

14. Piccioni A, Santoro MC, de Cunzo T, Tullo G, Cicchinelli S, Saviano A, et al. Presepsin as Early Marker of Sepsis in Emergency Department: A Narrative Review. Medicina (Kaunas). 2021;29;57(8):770. PMID: 34440976 https://doi.org/10.3390/medicina57080770

15. Galliera E, Massaccesi L, de Vecchi E, Banfi G, Romanelli MMC. Clinical application of presepsin as diagnostic biomarker of infection: overview and updates. Clin Chem Lab Med. 2019;58(1):11,17. PMID: 31421036 https://doi.org/10.1515/cclm,2019,0643

16. McElvaney OJ, Curley GF, Rose-John S, McElvaney NG. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness. Lancet Respir Med. 2021;9(6):643–654. PMID: 33872590 https://doi.org/10.1016/S2213,2600(21)00103,X

17. Franco DM, Arevalo-Rodriguez I, Roqué I Figuls M, Montero Oleas NG, Nuvials X, Zamora J. Plasma interleukin-6 concentration for the diagnosis of sepsis in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2019;30;4(4):CD011811. PMID: 31038735 https://doi.org/10.1002/14651858.CD011811.pub2

18. Mierzchała-Pasierb M, Lipińska-Gediga M. Sepsis diagnosis and monitoring , procalcitonin as standard, but what next? Anaesthesiol Intensive Ther. 2019;51(4):299–305. PMID: 31550871 https://doi.org/10.5114/ait.2019.88104

19. Linder MM, Wacha H, Feldmann U, Wesch G, Streifensand RA, Gundlach E. The Mannheim peritonitis index. An instrument for the intraoperative prognosis of peritonitis]. Chirurg. 1987;58(2):84–92. PMID: 3568820

20. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987;40(5):373–383. PMID: 3558716 https://doi.org/10.1016/0021,9681(87)90171,8

21. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis,3). JAMA. 2016;23;315(8):801–810. PMID: 26903338 https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

22. KDIGO. Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney international supplements. 2012;2(1). Available at: https://kdigo.org/wp,content/uploads/2016/10/KDIGO,2012,AKI,Guideline,English.pdf [Accessed September 28, 2022]

23. ГОСТ Р ИСО 16269-7-2004 Статистическое представление данных. Медиана. Определение точечной оценки и доверительных интервалов. Дата введения 2004-06-01. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200035332?ysclid=l797j7r44i406293902 [Дата обращения 28 сентября 2022 г.]

24. Вельков В.В. Использование биомаркёра «Пресепсин» для ранней и высокоспецифичной диагностики сепсиса. Клинические рекомендации. Москва, 2014. URL: http://www.presepsintest.ru/upload/iblock/348/34881968fad4b85ab857a41431bde6db.pdf [Дата обращения: 28 сентября 2022 г.]

25. Lee S, Song J, Park DW, Seok H, Ahn S, Kim J, et al. Diagnostic and prognostic value of presepsin and procalcitonin in non-infectious organ failure, sepsis, and septic shock: a prospective observational study according to the Sepsis, 3 definitions. BMC Infect Dis. 2022;4;22(1):8. PMID: 34983420 https://doi.org/10.1186/s12879,021,07012,8

26. Memar MY, Baghi HB. Presepsin: A promising biomarker for the detection of bacterial infections. Biomed Pharmacother. 2019;111:649–656. PMID: 30611989 https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.12.124

27. Masson S, Caironi P, Fanizza C, Thomae R, Bernasconi R, Noto A, et al. Circulating presepsin (soluble CD14 subtype) as a marker of host response in patients with severe sepsis or septic shock: data from the multicenter, randomized ALBIOS trial. Intensive Care Med. 2015;41(1):12–20. PMID: 25319385 https://doi.org/10.1007/s00134,014,3514,2

28. Kahveci U, Ozkan S, Melekoglu A, Usul E, Ozturk G, Cetin E, et al. The role of plasma presepsin levels in determining the incidence of septic shock and mortality in patients with sepsis. J Infect Dev Ctries. 2021;31;15(1):123–130. PMID: 33571154 https://doi.org/10.3855/jidc.12963

29. Okamura Y, Thomae R. Usefulness of Presepsin Measurement: A New Biomarker for Sepsis. Rinsho Byori. 2015;63(1):62–71. PMID: 26524880

30. Абрамов А.В., Зайцев Р.Р., Яковлев А.Ю. Способ контроля эффективности сорбции липополисахарида при проведении селективной липополисахаридной гемосорбции. Патент РФ на изобретение RU 2627653 C1, 09.08.2017. Бюл. № 22, заявлено 10.03.2016, опубликовано 09.08.2017 URL: https://patents.s3.yandex.net/RU2627653C1_20170809.pdf [Дата обращения 28 сентября 2022 г.]

31. Yousif AS, Ronsard L, Shah P, Omatsu T, Sangesland M, Moreno TB, et al. The persistence of interleukin-6 is regulated by a blood buffer system derived from dendritic cells. Immunity. 2021;54(2):235–246. PMID: 33357409 https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.12.001

32. Rose-John S. IL-6 Trans-Signaling via the Soluble IL,6 Receptor: Importance for the Pro-Inflammatory Activities of IL-6. Int J Biol Sci. 2012;8(9):1237–1247. PMID: 23136552 https://doi.org/10.7150/ijbs.4989

33. Uciechowski P, Dempke WCM. Interleukin,6: A Masterplayer in the Cytokine Network. Oncology. 2020;98(3):131,137. PMID: 31958792 https://doi.org/10.1159/000505099

34. Wilkinson AN, Gartlan KH, Kelly G, Samson LD, Olver SD, Avery J, et al. Granulocytes Are Unresponsive to IL-6 Due to an Absence of gp130. J Immunol. 2018;200(10):3547–3555. PMID: 29626088 https://doi.org/10.4049/jimmunol.1701191