Влияние ингаляционной терапии экзогенным оксидом азота на показатели окислительного стресса и эндогенной сосудистой регуляции у больных с разрывом церебральных аневризм

Введение. Нетравматическое субарахноидальное кровоизлияние (САК) вследствие разрыва церебральных аневризм остаётся одной из наиболее тяжёлых форм острой цереброваскулярной патологии с высоким риском отсроченной ишемии головного мозга. Одним из ключевых патогенетических механизмов при данной патологии являются выраженные нарушения эндогенной регуляции сосудистого тонуса и развитие окислительного стресса. Ингаляционная терапия оксидом азота рассматривается как потенциальный метод модуляции сосудистого тонуса и снижения риска сосудистого спазма.

Цель исследования. Оценить влияние ингаляционной терапии оксида азота на выраженность окислительного стресса и нарушения факторов эндогенной регуляции сосудистого тонуса у пациентов в остром периоде нетравматического САК вследствие разрыва церебральных аневризм.

Материал и методы. В исследование включены 57 пациентов в остром периоде САК, госпитализированные в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского в период 2020–2025 годов. Основную группу составили 25 пациентов, получавших ингаляционную терапию оксидом азота (50–80 ppm, в течение 3–24 ч/сутки, 4–7 суток после операции); группу сравнения — 32 пациента без данной терапии. Критерии включения: массивное базальное кровоизлияние, клипирование аневризмы в первые 72 часа, тяжесть состояния II–IV по Hunt–Hess. Оценивали уровни малонового диальдегида (МДА), общей антиоксидантной активности, стабильных метаболитов оксида азота (NOx), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови и ликворе. Статистический анализ проводили с использованием U-критерия Манна–Уитни, уровень значимости — p<0,05.

Результаты. У пациентов, получавших терапию, уровень NOx в сыворотке статистически значимо повышался во все сроки наблюдения (p<0,05). Коэффициент NOx/АПФ был выше по сравнению с группой без терапии и приближался к значениям контрольной группы, что свидетельствовало о восстановлении баланса между вазодилатирующими и вазоконстрикторными механизмами. Уровень МДА и коэффициент окислительного стресса были повышены в обеих группах, но достоверных различий между ними не выявлено. Уровень ЛДГ и глюкозы в сыворотке и ликворе повышался в обеих группах, различия между ними статистически незначимы.

Заключение. Ингаляционная терапия оксидом азота способствует восстановлению баланса факторов сосудистой регуляции без усиления окислительного стресса и ишемических повреждений. Метод может рассматриваться как дополнительный компонент комплексной терапии, однако требует дальнейшего изучения.

1. Крылов В.В., Шатохин Т.А., Шетова И.М., Элиава Ш.Ш., Белоусова О.Б., Айрапетян А.А., и др. Российское исследование по хирургии аневризм головного мозга: продолжение (РИХА II). Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2024;88(1):7–20. https://doi.org/10.17116/neiro2024880117

2. SVIN COVID-19 Global SAH Registry. Global impact of the COVID-19 pandemic on subarachnoid haemorrhage hospitalisations, aneurysm treatment and in-hospital mortality: 1-year follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022;93(10):1028–1038. PMID: 35902229 https://doi.org/10.1136/jnnp-2022-329200

3. Клычникова Е.В., Петриков С.С., Природов А.В., Бахарев Е.Ю., Силкин С.В., Тазина Е.В., и др. Динамика показателей окислительного стресса и эндогенных факторов сосудистой регуляции у больных при нетравматическом субарахноидальном кровоизлиянии вследствие разрыва церебральных аневризм. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2024;13(4):562–569. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-4-562-569

4. Frontera JA, Claassen J, Schmidt JM, Wartenberg KE, Temes R, Connolly ES Jr, et al. Prediction of symptomatic vasospasmafter subarachnoid hemorrhage: the modified fisher scale. Neurosurgery. 2006;59(1):21–27. PMID: 16823296 https://doi.org/10.1227/01.neu.0000243277.86222.6c

5. Sehba FA, Bederson JB. Nitric oxide in early brain injury after subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir Suppl. 2011;110(Pt 1):99–103. PMID: 21116923 https://doi.org/10.1007/978-3-7091-0353-1_18

6. Toda N, Ayajiki K, Okamura T. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide: recent advances. Pharmacol Rev. 2009;61(1):62–97. PMID: 19293146 https://doi.org/10.1124/pr.108.000547

7. Siuta M, Zuckerman SL, Mocco J. Nitric oxide in cerebral vasospasm: theories, measurement, and treatment. Neurol Res Int. 2013;2013:972417. PMID: 23878735 https://doi.org/10.1155/2013/972417

8. Kho GS, Kandasamy R, Bujang MA, Swammy M, Mustapha M, Abdullah JM. et al. Ratio of nitric oxide metabolite levels in cerebrospinal fluid and serum, and their correlation with severity and outcome in patients with subarachnoid haemorrhage. Malays J Med Sci. 2021;28(6):42–54. PMID: 35002489 https://doi.org/10.21315/mjms2021.28.6.5

9. Ramesh SS, Prasanthi A, Bhat DI, Devi BI, Cristopher R, Philip M. Correlation between plasma total nitric oxide levels and cerebral vasospasm and clinical outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage in Indian population. J Neurosci Rural Pract. 2014;5(Suppl 1):S22–S27. PMID: 25540533 https://doi.org/10.4103/0976-3147.145196

10. Tas N, Nehir A, Ugur BK, Geyik AM, Ucler N, Saracaloglu A, et al. Evaluations of Oxidative Stress, Thiol/Disulphide Homeostasis, and Nitric Oxide in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Turk Neurosurg. 2024;34(6):1040–1049. PMID: 39474959 https://doi.org/10.5137/1019-5149.JTN.45638-23.2

11. Suzuki Y, Osuka K, Noda A, Tanazawa T, Takayasu M, Shibuya M, et al. Nitric oxide metabolites in the cisternal cerebral spinal fluid of patients with subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 1997;41(4):807–811. PMID: 9316041 https://doi.org/10.1097/00006123-199710000-00008

12. Suzuki M, Asahara H, Endo S, Inada K, Doi M, Kuroda K, et al. Increased levels of nitrite/nitrate in the cerebrospinal fluid of patients with subarachnoid hemorrhage. Neurosurg Rev. 1999;22(2-3):96–98. PMID: 10547005 https://doi.org/10.1007/s101430050038

13. Durmaz R, Ozkara E, Kanbak G, Arslan OC, Dokumacioğlu A, Kartkaya K, et al. Nitric oxide level and adenosine deaminase activity in cerebrospinal fluid of patients with subarachnoid hemorrhage. Turk Neurosurg. 2008;18(2):157–164. PMID: 18597230

14. Pluta RM. Delayed cerebral vasospasm and nitric oxide: review, new hypothesis, and proposed treatment. Pharmacol Ther. 2005;105(1):23–56. PMID: 15626454 https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2004.10.002

15. Kaynar MY, Tanriverdi T, Kemerdere R, Atukeren P, Gumustas K. Cerebrospinal fluid superoxide dismutase and serum malondialdehyde levels in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: preliminary results. Neurol Res. 2005;27(5):562–567. PMID: 15978186 https://doi.org/10.1179/016164105X17288

16. Kaneda K, Fujita M, Yamashita S, Kaneko T, Kawamura Y, Izumi T, et al. Prognostic value of biochemical markers of brain damage and oxidative stress in post-surgical aneurysmal subarachnoid hemorrhage patients. Brain Res Bull. 2010;81(1):173–177. PMID: 19887101 https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2009.10.020

17. Chen YH, Chou SC, Tang SC, Lee JE, Tsai JC, Lai DM, et al. Continuous lumbar drainage after aneurysmal subarachnoid hemorrhage decreased malondialdehyde in cerebrospinal fluid and improved outcome. J Formos Med Assoc. 2023;122(2):164–171. PMID: 36117035 https://doi.org/10.1016/j.jfma.2022.09.001

18. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenous hydrogen therapy with intracisternal magnesium sulfate infusion in severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke. 2021;52(1):20–27. PMID: 33349011 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.031260

19. Cavalli I, Stella C, Stoll T, Mascia L, Salvagno M, Coppalini G, et al. Serum LDH levels may predict poor neurological outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. BMC Neurol. 2023;23(1):228. PMID: 37312033 https://doi.org/10.1186/s12883-023-03282-8

20. Zheng S, Wang H, Chen G, Shangguan H, Yu L, Lin Z, et al. Higher serum levels of lactate dehydrogenase before microsurgery predict poor outcome of aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Front Neurol. 2021;12:720574. PMID: 34456854 https://doi.org/10.3389/fneur.2021.720574 eCollection 2021.

21. Shimoda M, Yamada S, Yamamoto I, Tsugane R, Sato O. Time course of csf lactate level in subarachnoid haemorrhage correlation with clinical grading and prognosis. Acta Neurochir (Wien). 1989;99(3–4):127–134. PMID: 2773682 https://doi.org/10.1007/BF01402321

22. Anan M, Nagai Y, Fudaba H, Fujiki M. Lactate and lactate dehydrogenase in cistern as biomarkers of early brain injury and delayed cerebral ischemia of subarachnoid hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(5):104765. PMID: 32173227 https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104765