Возможности терапевтического афереза при пролонгировании ранней преэклампсии

ВВЕДЕНИЕ Преэклампсия (ПЭ) с началом в сроки от 20 до 34 недель обусловлена развитием эндотелиальной дисфункции, вызванной повышенной секрецией антиангиогенных факторов, активацией иммунной системы и синтеза медиаторов воспаления. Это осложнение является причиной прогрессирования полиорганной недостаточности (ПОН) у матери и более 60 000 материнских смертей ежегодно во всём мире. Единственным методом терапии в настоящее время является раннее родоразрешение. Подобная тактика приводит к высокой неонатальной заболеваемости и летальности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить возможности безопасного пролонгирования беременности методами терапевтического афереза при развитии ранней ПЭ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Проведено проспективное рандомизированное исследование с участием 58 пациенток с установленным диагнозом тяжёлой ПЭ с ранним началом. Пациентки были разделены на три группы: пациенткам первой группы проведены два сеанса каскадной плазмофильтрации с общим объёмом обработанной плазмы 4810 (3250; 5680) мл. Во второй группе проводили гемоперфузию с объёмом перфузии 18 460 (16 890; 21 350) мл за два сеанса. На этапах исследования оценивали динамику клинико-лабораторных показателей матери и новорождённого в сравнении с группой контроля.

Применение каскадной плазмофильтрации статистически значимо снизило соотношение sFlt-1/PIGF (р=0,017), беременность была пролонгирована на 32,5 (5,5; 42,5) дня, гестационный срок при родоразрешении составил 34,1 (29,6; 36,0) недели. При применении гемоперфузии статистически значимо снизился уровень нейтрофильных внеклеточных ловушек. Беременность была пролонгирована на 26,5 (8; 52) дня, пациентки родоразрешались при сроке гестации 34,3 (33,5; 36,8) недели. В группе сравнения длительность пролонгирования беременности составила 5,5 (2; 7) дня (статистически значимо, р<0,017) по сравнению с другими группами. В этой группе отмечены прогрессирование лабораторных признаков ПОН и ухудшение плодового кровотока. У новорождённых из группы сравнения отмечена статистически значимо большая потребность в сурфактанте: отношение шансов 7,3 95% доверительный интервал [1,81; 29,6], р=0,005. Реанимационный койко-день и длительность лечения в отделении недоношенных детей у новорождённых из группы сравнения составили 12,5 (8,5; 16,8) и 15 (7; 22) дня соответственно (р<0,017 по сравнению с другими группами, статистически значимо).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Применение методов терапевтического афереза у пациенток с ранним развитием преэклампсии, возможно, позволит безопасно пролонгировать беременность в интересах плода, что требует дальнейшего изучения.

1. Enkhmaa D, Wall D, Mehta PK, Stuart JJ, Rich-Edwards JW, Merz CN, et al. Preeclampsia and Vascular Function: A Window to Future Cardiovascular Disease Risk. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(3):284–291. PMID: 26779584 https://doi.org/10.1089/jwh.2015.5414

2. Backes CH, Markham K, Moorehead P, Cordero L, Nankervis CA, Giannone PJ. Maternal preeclampsia and neonatal outcomes. J Pregnancy. 2011;2011:214365. PMID: 21547086 https://doi.org/10.1155/2011/214365

3. Jim B, Karumanchi SA. Preeclampsia: Pathogenesis, Prevention, and Long-Term Complications. Semin Nephrol. 2017;37(4):386–397. PMID: 28711078 https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2017.05.011

4. Богданова И.М., Артемьева К.А., Болтовская М.Н., Низяева Н.В. Потенциальная роль нейтрофильных внеклеточных ловушек в патогенезе преэклампсии. Проблемы репродукции. 2023;29(1):63–72. https://doi.org/10.17116/repro20232901163

5. Башмакова Н.В., Цывьян П.Б., Чистякова Г.Н., Данькова И.В., Трапезникова Ю.М., Чуканова А.Н. Роль дисфункции эндотелия в возникновении синдрома задержки роста плода. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(3):21–26. https://doi.org/10.17116/rosakush201717321-26

6. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017;61(1):4–15. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15

7. Boeldt DS, Bird IM. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. J Endocrinol. 2017;232(1):R27–R44. PMID: 27729465 https://doi.org/10.1530/JOE-16-0340

8. Gupta AK, Hasler P, Holzgreve W, Gebhardt S, Hahn S. Induction of neutrophil extracellular DNA lattices by placental microparticles and IL-8 and their presence in preeclampsia. Hum Immunol. 2005;66(11):1146–1154. PMID: 16571415 https://doi.org/10.1016/j.humimm.2005.11.003

9. Gupta A, Hasler P, Gebhardt S, Holzgreve W, Hahn S. Occurrence of neutrophil extracellular DNA traps (NETs) in preeclampsia: a link with elevated levels of cell-free DNA? Ann N Y Acad Sci. 2006;1075:118–122. PMID: 17108200 https://doi.org/10.1196/annals.1368.015

10. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Шкода А.С., Радецкая Л.С. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) в патогенезе тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021;76(1):75–85. https://doi.org/10.15690/vramn1395

11. Meng ML, Arendt KW. Obstetric Anesthesia and Heart Disease: Practical Clinical Considerations. Anesthesiology. 2021;135(1):164–183. PMID: 34046669 https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003833

12. Armaly Z, Jadaon JE, Jabbour A, Abassi ZA. Preeclampsia: Novel Mechanisms and Potential Therapeutic Approaches. Front Physiol. 2018;9:973. PMID: 30090069 https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00973 eCollection 2018.

13. Young BC, Levine RJ, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol. 2010;5:173–192. PMID: 20078220 https://doi.org/10.1146/annurev-pathol121808102149

14. Yung HW, Atkinson D, Campion-Smith T, Olovsson M, Charnock-Jones DS, Burton GJ. Differential activation of placental unfolded protein response pathways implies heterogeneity in causation of early and late-onset pre-eclampsia. J Pathol. 2014;234(2):262–276. PMID: 24931423 https://doi.org/10.1002/path.4394

15. Sohlberg S, Mulic-Lutvica A, Lindgren P, Ortiz-Nieto F, Wikström AK, Wikström J. Placental perfusion in normal pregnancy and early and late preeclampsia: a magnetic resonance imaging study. Placenta. 2014;35(3):202–206. PMID: 24529946 https://doi.org/10.1016/j.placenta.2014.01.008

16. Vikse BE, Irgens LM, Karumanchi SA, Thadhani R, Reisæter AV, Skjærven R. Familial factors in the association between preeclampsia and later ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(11):1819–1826. PMID: 22956264 https://doi.org/10.2215/CJN.01820212

17. Ghulmiyyah L, Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/ eclampsia. Semin Perinatol. 2012;36(1):56–59. PMID: 22280867 https://doi.org/10.1053/j.semperi. 2011.09.011

18. Панова И.А., Кудряшова А.В., Рокотянская Е.А., Малышкина А.И. Особенности эластических свойств сосудов и иммунного воспалительного ответа при гипертензивных расстройствах у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(1):18–26. https://doi.org/10.17116/rosakush20191901118

19. Николаева А.Е., Кайка И.А., Юабова Е.Ю., Кутуева Ф.Р., Кутушева Г. Ф., Капустин С.И. и др. Клиническое значение предикторов преэклампсии, возможности прогнозирования. Акушерство и гинекология. 2017;(11):30–36. https://doi.org/10.18565/aig.2017.11.30-36

20. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Тенденции материнской смертности с 2000 по 2017 год: оценки ВОЗ, ЮНИСЕФ, ЮНФПА, Группы Всемирного банка и Отдела народонаселения Организации Объединенных Наций: резюме. Всемирная организация здравоохранения, 2019. URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/327596/WHO-RHR-19.23-rus.pdf?sequence=32&isAllowed=y [дата обращения 21 мая 2025 г.].

21. Bombrys AE, Barton JR, Nowacki EA, Habli M, Pinder L, How H, et al. Expectant management of severe preeclampsia at less than 27 weeks’ gestation: maternal and perinatal outcomes according to gestational age by weeks at onset of expectant management. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(3):247.e1-6. PMID: 18771971 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.06.086

22. Manuck TA, Rice MM, Bailit JL, Grobman WA, Reddy UM, Wapner RJ, et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age: a contemporary cohort. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(1):103.e1–103.e14. PMID: 26772790 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.01.004

23. Lisonkova S, Joseph KS. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early-versus late-onset disease. Am J Obstet Gynecol. 2013;209(6):544.e1–544.e12. PMID: 23973398 https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.08.019

24. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2007;335(7627):974. PMID: 17975258 https://doi.org/ 10.1136/bmj.39335.385301.BE

25. Wang Y, Walli AK, Schulze A, Blessing F, Fraunberger P, Thaler C, et al. Heparin-mediated extracorporeal low density lipoprotein precipitation as a possible therapeutic approach in preeclampsia. Transfus Apher Sci. 2006;35(2):103–110. PMID: 17081803 https://doi.org/10.1016/j.transci.2006.05.010

26. Thadhani R, Kisner T, Hagmann H, Bossung V, Noack S, Schaarschmidt W, et al. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation. 2011;124(8):940–950. PMID: 21810665 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.034793

27. Thadhani R, Hagmann H, Schaarschmidt W, Roth B, Cingoez T, Karumanchi SA, et al. Removal of soluble Fms-like tyrosine kinase-1 by dextran sulfate apheresis in preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2016;27(3):903–913. PMID: 26405111 https://doi.org/10.1681/ASN.2015020157

28. Winkler K, Contini C, König B, Krumrey B, Pütz G, Zschiedrich S, et al. Treatment of very preterm preeclampsia via heparin-mediated extracorporeal LDL-precipitation (H.E.L.P.) apheresis: The Freiburg preeclampsia H.E.L.P.-Apheresis study. Pregnancy Hypertens. 2018;12:136–143. PMID: 29858106 https://doi.org/10.1016/j.preghy.2018.04.007

29. Contini C, Jansen M, König B, Markfeld-Erol F, Kunze M, Zschiedrich S, et al. Lipoprotein turnover and possible remnant accumulation in preeclampsia: insights from the Freiburg Preeclampsia H.E.L.P.-apheresis study. Lipids Health Dis. 2018;17(1):49. PMID: 29540222 https://doi.org/10.1186/s12944-018-0698-4

30. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Панкратов В.В., Зинин В.Н. Ранняя преэклампсия и возможность пролонгирования беременности с точки зрения патогенетического подхода. Общая реаниматология. 2022;18(2):37–44. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2022-2-37-44

31. Iannaccone A, Reisch B, Kimmig R, Schmidt B, Mavarani L, Darkwah Oppong M, et al. Therapeutic Plasma Exchange in Early-Onset Preeclampsia: A 7-Year Monocentric Experience. J Clin Med. 2023;12(13):4289. PMID: 37445324 https://doi.org/10.3390/jcm12134289

32. Wind M, Gaasbeek AGA, Oosten LEM, Rabelink TJ, van Lith JMM, Sueters M, et al. Therapeutic plasma exchange in pregnancy: A literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;260:29–36. PMID: 33713886 https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.02.027

33. Altobelli C, Anastasio P, Cerrone A, Signoriello E, Lus G, Pluvio C, et al. Therapeutic Plasmapheresis: A Revision of Literature. Kidney Blood Press Res. 2023;48(1):66–78. PMID: 36481657 https://doi.org/10.1159/000528556

34. Российское общество акушеров-гинекологов. Преэклампсия. Эклампсия. Отеки, протеинурия и гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Клинические рекомендации. Москва, 2024. URL: http://disuria.ru/ld/15/1564kr24O10O16MZ.pdf [Дата обращения 23 мая 2025].

35. Патент №2712179 С1 Российская Федерация МПК G01N 33/48(2006.01) G01N 33/49(2006.01) Гурьев А.С., Мосальская Д.В., Волков А.Ю. Способ определения относительного количества этотически трансформированных фагоцитов. №2019107008; заявл. 13.03.2019. опубл. 24.01.2020. Бюл. №3. URL: https://yandex.ru/patents/doc/RU2712179C1_20200124?ysclid=mb0jx01sey301377872 [Дата обращения 23 мая 2025].

36. Coggins N, Lai S. Hypertensive Disorders of Pregnancy. Emerg Med Clin North Am. 2023;41(2):269–280. PMID: 37024163 https://doi.org/10.1016/j.emc.2023.01.002

37. Staff AC, Redman CW, Williams D, Leeson P, Moe K, Thilaganathan B, et al.; Global Pregnancy Collaboration (CoLab). Pregnancy and Long-Term Maternal Cardiovascular Health: Progress Through Harmonization of Research Cohorts and Biobanks. Hypertension. 2016;67(2):251–260. PMID: 26667417 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06357

38. Sandgren JA, Santillan MK, Grobe JL. Breaking a Mother’s Heart: Circulating Antiangiogenic Factors and Hypertension During Pregnancy Correlate with Specific Cardiac Dysfunctions. Hypertension. 2016;67(6):1119–1120. PMID: 27113050 https://doi.org/10.1161/HYPE RTENSIONAHA.116.07380

39. Gimeno-Molina B, Muller I, Kropf P, Sykes L. The Role of Neutrophils in Pregnancy, Term and Preterm Labour. Life (Basel). 2022;12(10):1512. PMID: 36294949 https://doi.org/10.3390/life12101512

40. Sattar N, Bendomir A, Berry C, Shepherd J, Greer IA, Packard CJ. Lipoprotein subfraction concentrations in preeclampsia: pathogenic parallels to atherosclerosis. Obstet Gynecol. 1997;89(3):403–408. PMID: 9052594 https://doi.org/10.1016/S0029-7844(96)00514-5

41. Hubel CA, Lyall F, Weissfeld L, Gandley RE, Roberts JM. Small lowdensity lipoproteins and vascular cell adhesion molecule-1 are increased in association with hyperlipidemia in preeclampsia. Metabo lism.1998;47(10):1281–1288. PMID: 9781635 https://doi.org/10.1016/s0026-0495(98)90337-7

42. Winkler K, Wetzka B, Hoffmann MM, Friedrich I, Kinner W, Baumstark MW, et al. Triglyceride-rich lipoproteins are associated with hypertension in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1162–1166. PMID: 12629100 https://doi.org/10.1210/jc.2002-021160

43. Enquobahrie DA, Williams MA, Butler CL, Frederick IO, Miller RS, Luthy DA. Maternal Plasma Lipid Concentrations in Early Pregnancy and Risk of Preeclampsia. Am J Hypertens. 2004;17(7):574–581. PMID: 15233976 https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2004.03.666

44. Sanchez SE, Williams MA, Muy-Rivera M, Qiu C, Vadachkoria S, Bazul V. A Case-Control Study of Oxidized Low Density Lipoproteins and Preeclampsia Risk. Gynecol Endocrinol. 2005;21(4):193–199. PMID: 16316839 https://doi.org/10.1080/09513590500154019

45. Dallinga-Thie GM, Kroon J, Borén J, Chapman MJ.Triglyceride-rich lipoproteins and remnants: targets for therapy? Curr Cardiol Rep. 2016;18(7):67. PMID: 27216847 https://doi.org/10.1007/s11886-016-0745-6

46. Shafiq S, Muzaffar S, Qurrat-Ul-Ain, Farooq N, Shams N, Meraj L. Association of Raised Serum Triglycerides with Incidence of Pre-Eclampsia. JRMC. 2023;26;27(3). https://doi.org/10.37939/jrmc.v27i3.2315 Available from: https://www.journalrmc.com/index.php/JRMC/article/view/2315 [cited 23 May 2025]

47. Gallos ID, Sivakumar K, Kilby MD, Coomarasamy A, Thangaratinam S, Vatish M. Preeclampsia is associated with, and preceded by, hypertriglyceridaemia: a meta-analysis. BJOG. 2013;120(11):1321–1332. PMID: 23859707 https://doi.org/10.1111/1471-0528.12375