Лабораторная оценка тромбоцитарного звена гемостаза при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST

АКТУАЛЬНОСТЬ. Острый коронарный синдром (ОКС) является одним из наиболее распространённых сердечно-сосудистых заболеваний, который связан с повышенной смертностью и инвалидностью пациентов. Добавив к этому фактор генетической резистентности к антиагрегантной (ГРА) терапии, мы получаем ещё более серьёзную проблему, с которой сталкиваются кардиологи по всему миру. Изучение антиагрегантной терапии и резистентности к ней является актуальной проблемой в современной кардиологии. Это важно не только для определения эффективности лечения каждого пациента, но и для персонализации терапии на основе генетических особенностей. Это позволяет улучшить эффективность лечения и предотвратить повторные сердечно-сосудистые осложнения. В итоге изучение антиагрегантной терапии и резистентности к ней является важным аспектом в лечении ОКС. Это помогает предотвратить повторные сердечно-сосудистые осложнения, улучшить эффективность лечения и разработать новые методы терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Улучшить результаты лечения пациентов в критическом состоянии с ОКС с подъёмом сегмента ST (ОКСпST) на основе персонализированного подхода к антиагрегантной терапии и модификации программы для прогнозирования течения и исхода. Изучить возможности различных методов лабораторной диагностики для оценки тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ОКСпST в зависимости от (1) используемой комбинации антиагрегантных препаратов (аспирин+клопидогрел; аспирин+тикагрелор); (2) наличия факторов генетической ГРА.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. В исследование включены пациенты с ОКСпST, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство в бассейне инфаркт-связанной артерии, всего 46 пациентов (13 женщин, 33 мужчин) в возрасте от 35 до 83 лет, среднее – 61,7 года. Пациенты разделены на группы по получаемой комбинации двойной антиагрегантной терапии аспирин+клопидогрел (23 пациента), аспирин+тикагрелор (23 пациента), оценивали группы с наличием генетической детерминированности и без. Оценку тромбоцитарного звена гемостаза производили тремя разными способами: стандартная коагулограмма, агрегометрия, ротационная тромбоэластометрия. Всем пациентам определяли следующие фармакогенетические маркёры: CYP2C19*17, CYP2C19*2, CYP2C19*3, SLCO1B1, CYP3A5*3. LOF-аллели были выявлены у 32 пациентов (67%). Среди них в группе принимающих аспирин в комбинации с клопидогрелом выделены три подгруппы пациентов, 7 пациентов в подгруппе медленного метаболизма, 8 пациентов в общей подгруппе быстрого метаболизма и 8 пациентов с отсутствием LOF-аллелей обозначены как пациенты с нормальным метаболизмом. В группе принимающих аспирин в комбинации с тикагрелором выявлены 9 пациентов с промежуточным метаболизмом. 7 пациентов в группе медленного метаболизма. 7 пациентов с отсутствием LOF-аллелей были выделены в группу нормального метаболизма. Проводили оценку течения заболевания и его исходов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. На фоне применения антиагрегантов в исследовательской точке 2 и 3 значения параметра CT-EXTEM статистически значимо повышались по сравнению с исследовательской точкой 1 и выходили за референсные значения, отражая медикаментозную гипокоагуляцию тромбоцитарного звена гемостаза (66,1±2 и 96,3±14,3 с, соответственно, р=0,02). Особенно важным явилось то, что в группе с ГРА показатель параметра CT-EXTEM не изменялся ни к исследовательской точке 2, ни к исследовательской точке 3, отражая тромбоцитарную нормо- или гиперкоагуляцию.

ВЫВОДЫ. Параметры агрегометрии не позволяют адекватно оценить состояние тромбоцитарного звена гемостаза и его ответа на проводимую антиагрегантную терапию у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST. Среди исследованных традиционных и вискоэластических гемостазиологических показателей единственным параметром, на который следует ориентироваться для оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза и его ответа на проводимую антиагрегантную терапию, является тест CT-EXTEM.

1. Киселевич М.М., Ефремова О.А., Петрова Г.Д. Клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома. Актуальные проблемы медицины. 2018;41(4):547–557.

2. Фастаковский В.В., Киреев К.А., Фокин А.А., Фастаковская К.С. Становление и эволюция хирургических методов лечения стабильной ишемической болезни сердца и острого инфаркта миокарда (обзор литературы). Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2023;22(2):4–10. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2023-22-2-4-10

3. Ribichini F, Wijns W. Acute myocardial infarction: reperfusion treatment. Heart. 2002;88(3):298–305. PMID: 12181231 https://doi.org/10.1136/heart.88.3.298

4. Kamran H, Jneid H, Kayani WT, Virani SS, Levine GN, Nambi V, et al. Oral Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Review. JAMA. 2021;325(15):1545–1555. PMID: 33877270 https://doi.org/10.1001/jama.2021.0716

5. Varenhorst C, Jensevik K, Jernberg T, Sundström A, Hasvold P, Held C, et al. Duration of dual antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2014;35(15):969–978. PMID: 24122961 https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht438

6. Byrne RA, Joner M, Kastrati A. Stent thrombosis and restenosis: what have we learned and where are we going? The Andreas Grüntzig Lecture ESC 2014. Eur Heart J. 2015;36(47):3320–3331. PMID: 26417060 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv511

7. Ulehlova J, Slavik L, Kucerova J, Krcova V, Vaclavik J, Indrak K. Genetic Polymorphisms of Platelet Receptors in Patients with Acute Myocardial Infarction and Resistance to Antiplatelet Therapy. Genet Test Mol Biomarkers. 2014;18(9):599–604. PMID: 25093390 http://doi.org/10.1089/gtmb.2014.0077

8. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2012;11(2):103–107.

9. Lippi G, Favaloro EJ. Laboratory hemostasis: from biology to the bench. Clin Chem Lab Med. 2018;56(7):1035–1045. PMID: 29455188 https://doi.org/10.1515/cclm-2017-1205

10. Rahe-Meyer N, Winterhalter M, Boden A, Froemke C, Piepenbrock S, Calatzis A, et al. Platelet concentrates transfusion in cardiac surgery and platelet function assessment by multiple electrode aggregometry. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53(2):168–175. PMID: 19175576 http://doi.org/10.1111/j.1399-6576.2008.01845.x

11. Schultz-Lebahn A, Nissen PH, Pedersen TF, Tang M, Hvas AM. Platelet function assessed by ROTEM® platelet in patients receiving antiplatelet therapy during cardiac and vascular surgery. Scand J Clin Lab Invest. 2022;82(1):18–27. PMID: 34890293 http://doi.org/10.1080/00365513.2021.2012820

12. Born GV. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962;194:927–929. PMID: 13871375 http://doi.org/10.1038/194927b0

13. Samoš M, Stančiaková L, Duraj L, Kovář F, Fedor M, Šimonová R, Monitoring the hemostasis with rotation thromboelastometry in patients with acute STEMI on dual antiplatelet therapy: First experiences. Medicine (Baltimore). 2017;96(6):e6045. PMID: 28178148 http://doi.org/10.1097/MD.0000000000006045

14. Ise H, Kitahara H, Oyama K, Takahashi K, Kanda H, Fujii S, et al. Hypothermic circulatory arrest induced coagulopathy: rotational thromboelastometry analysis. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2020;68(8):754–761. PMID: 32507998 https://doi.org/10.1007/s11748-020-01399-y

15. Laurent D, Dodd WS, Small C, Gooch MR, Ghosh R, Goutnik M, et al. Ticagrelor resistance: a case series and algorithm for management of non-responders. J Neurointerv Surg. 2022;14(2):179–183. PMID: 34215660 https://doi.org/10.1136/neurintsurg-2021-017638

16. Li-Wan-Po A, Girard T, Farndon P, Cooley C, Lithgow J. Pharmacogenetics of CYP2C19: functional and clinical implications of a new variant CYP2C19*17. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(3):222–230. PMID: 20233192 https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2009.03578.x

17. Hasan MS, Basri HB, Hin LP, Stanslas J. Genetic polymorphisms and drug interactions leading to clopidogrel resistance: why the Asian population requires special attention. Int J Neurosci. 2013;123(3):143–154. PMID: 23110469 https://doi.org/10.3109/00207454.2012.744308

18. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot JS, Mega JL, Roden DM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94(3):317–323. PMID: 23698643 https://doi.org/10.1038/clpt.2013.105

19. Dean L, Kane M. (eds.) Clopidogrel Therapy and CYP2C19 Genotype. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, Esquivel B, Kattman BL, Malheiro AJ. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US);2012. PMID:28520346 Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK84114/ [Accessed Nov 22, 2023]

20. Российское кардиологическое общество (РКО). Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):251–310. https://doi.org/10.15829/29/1560-4071-2020-4103

21. Passacquale G, Sharma P, Perera D, Ferro A. Antiplatelet therapy in cardiovascular disease: Current status and future directions. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2686–2699. PMID: 35001413 https://doi.org/10.1111/bcp.15221

22. Hackam DG, Spence JD. Antiplatelet Therapy in Ischemic Stroke and Transient Ischemic Attack: An Overview of Major Trials and Meta-Analyses. Stroke. 2019;50(3):773–778. PMID: 30626286 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.118.023954

23. Gachet Ch, Aleil B. Testing antiplatelet therapy. Eur Heart J Suppl. 2008;10(Issue Suppl_A):A28–A34. https://doi.org/10.1093/eurheartj/sum081

24. Gremmel T, Koppensteiner R, Panzer S. Comparison of Aggregometry with Flow Cytometry for the Assessment of Agonists´-Induced Platelet Reactivity in Patients on Dual Antiplatelet Therapy. PLoS One. 2015;10(6):e0129666. PMID: 26058047 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0129666

25. Pakala R, Waksman R. Currently available methods for platelet function analysis: advantages and disadvantages. Cardiovasc Revasc Med. 2011;12(5):312–322. PMID: 21036109 https://doi.org/10.1016/j.carrev.2010.09.005

26. Podda G, Scavone M, Femia EA, Cattaneo M. Aggregometry in the settings of thrombocytopenia, thrombocytosis and antiplatelet therapy. Platelets. 2018;29(7):644–649. PMID: 29537938 https://doi.org/10.1080/09537104.2018.1445843

27. Smyth SS, McEver RP, Weyrich AS, Morrell CN, Hoffman MR, Arepally GM, et al. Platelet functions beyond hemostasis. J Thromb Haemost. 2009;7(11):1759–1766. PMID: 19691483 https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2009.03586.x

28. Tanaka KA, Bolliger D, Vadlamudi R, Nimmo A. Rotational Thromboelastometry (ROTEM)-Based Coagulation Management in Cardiac Surgery and Major Trauma. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2012;26(6):1083–1093. PMID: 22863406 https://doi.org/10.1053/j.jvca.2012.06.015

29. Görlinger K, Dirkmann D, Hanke AA. Rotational Thromboelastometry (ROTEM®). In: Trauma Induced Coagulopathy. Springer, Cham; 2016. p. 267–298. https://doi.org/10.1007/978-3-319-28308-1_18

30. Feher G, Feher A, Pusch G, Lupkovics G, Szapary L, Papp E. The genetics of antiplatelet drug resistance. Clin Genet. 2009;75(1):1–18. PMID: 19067731 https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01105.x