Маркеры развития рестеноза зоны реконструкции после эндоваскулярных вмешательств на артериях нижних конечностей

Рестеноз зоны реконструкции является одним из основных послеоперационных осложнений оперативных вмешательств на артериях нижних конечностей, который развивается в 18–40% случаев и ведет к развитию тромбоза зоны реконструкции и увеличению риска потери конечности до 20–25%. Поиск новых маркеров прогнозирования развития данного осложнения у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) является актуальной проблемой на сегодняшний день.

Цель исследования. Оценка динамики маркеров апоптоза и пролиферации клеток в различные сроки после эндоваскулярного вмешательства и их роль в развитии рестеноза зоны реконструкции у пациентов с ОААНК.

Материал и методы. В исследование были включены 30 пациентов с ОААНК с III стадией заболевания. После дообследования пациентам было выполнено эндоваскулярное вмешательство на артериях бедренно-подколенного сегмента. В случае развития рестеноза зоны вмешательства пациенты были повторно оперированы. У пациентов до операции в первый час, а затем на 1-е, 7-е, 14-е, 21-е, 30-е сутки после операции была взята венозная кровь для определения маркеров Вах, sFas, PDGF BB с помощь иммуноферментного анализа.

Результаты. После эндоваскулярного вмешательства происходил запуск первой волны апоптоза с повышением в крови количества белка Вах (р=0,00003) с 1 по 24 часа с его последующим снижением к 7-м суткам (р=0,0008) по сравнению с количеством на 1-е сутки. Уровень PDGF BB возрастал с 1-х суток после операции (р=0,03) с максимальными значениями на 7-е сутки (р=0,0002) по сравнению с уровнем на 1-е сутки. Затем происходил запуск второй волны с пиковым снижением уровня ингибитора апоптоза sFas на 21-е сутки (р=0,002). У 10 пациентов через 9–12 месяцев развился рестеноз зоны вмешательства с возвратом ишемии конечности. В первый час (р=0,004) у пациентов с рестенозом был статистически значимо повышен уровень белка Вах, при повышении PDGF ВВ на 7-е сутки (р=0,011), а sFas на 21-е сутки (р=0,0001), PDGF ВВ к концу 1-го месяца (р=0,004) по сравнению со значениями у пациентов без данного осложнения.

Выводы. 1. Эндоваскулярное вмешательство вызывает две волны апоптоза в послеоперационном периоде. Первая волна связана с повышением содержания белка Вах в первые часы с последующим увеличением PDGF ВВ на 7-е сутки. Вторая волна апоптоза обусловлена снижением уровня ингибитора апоптоза — sFas на 21-е сутки на фоне сдвига PDGF ВВ к исходному уровню. 2. Повышение содержания белка Вах в первые часы после операции на фоне роста PDGF BB на 7-е сутки при увеличенном количестве sFas на 21-е сутки и PDGF ВВ к концу 1-го месяца ведет к развитию рестеноза зоны вмешательства. 

1. Gökgöl C, Diehm N, Räber L, Büchler P. Prediction of restenosis based on hemodynamical markers in revascularized femoro-popliteal arteries during leg flexion. Biomech Model Mechanobiol. 2019;18(6):1883–1893. PMID: 31197509 https://doi/org/10.1007/s10237-019-01183-9

2. Fang J, Pan Z, Guo X. Research advance of ANRIL on atherosclerosis by regulating cell proliferation and apoptosis. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020;25;49(1):113–117. PMID: 32621415

3. Rymer JA, Jones WS. Femoropopliteal In-Stent Restenosis. Circ Cardiovasc Interv. 2018;11(12):e007559. PMID: 30562092 https://doi/org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.118.007559

4. Zhu ZR, He Q, Wu WB, Chang G, Yao C, Zhao Y, et al. MiR-140-3p is Involved in In-Stent Restenosis by Targeting C-Myb and BCL-2 in Peripheral Artery Disease. J Atheroscler Thromb. 2018;25(11):1168– 1181. PMID: 29760303 https://doi/org/10.5551/jat.44024

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А., Егоров А.А. К вопросу о роли апоптоза в развитии атеросклероза и рестеноза зоны реконструкции. Новости хирургии. 2020;28(4):418–427. https://doi/org/10.18484/2305-0047.2020.4.418

6. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А., Егоров А.А. Маркеры апоптоза и пролиферации клеток при воспалительно-фибропролиферативных заболеваниях сосудистой стенки (обзор). Современные технологии в медицине. 2020;12(4):119–128. https://doi/org/10.17691/stm2020.12.4.13

7. Jiang C, Yang YF, Cheng SH. Fas ligand gene therapy for vascular intimal hyperplasia. Curr Gene Ther. 2004;4(1):33–39. PMID: 15032612 https://doi/org/10.2174/1566523044578022

8. Su G, Sun G, Liu H, Shu L, Liang Z. Downregulation of miR-34a promotes endothelial cell growth and suppresses apoptosis in atherosclerosis by regulating Bcl-2. Heart Vessels. 2018;33(10):1185–1194. PMID: 29704100 https://doi/org/10.1007/s00380-018-1169-7

9. Walsh K, Smith RC, Kim HS. Vascular cell apoptosis in remodeling, restenosis, and plaque rupture. Circ Res. 2000;87(3):184–188. PMID: 10926867 https://doi/org/10.1161/01.res.87.3.184

10. Lu QB, Wan MY, Wang PY, Zhang CX, Xu DY, Liao X, et al. Chicoric acid prevents PDGF-BB-induced VSMC dedifferentiation, proliferation and migration by suppressing ROS/NFкB/mTOR/P70S6K signaling cascade. Redox Biol. 2018;14:656–668. PMID: 29175753 https://doi/org/10.1016/j.redox.2017.11.012

11. Rutherford C, Martin W, Salame M, Carrier M, Anggård E, Ferns G. Substantial inhibition of neointimal response to balloon injury in the rat carotid artery using a combination of antibodies to platelet-derived growth factor-BB and basic fibroblast growth factor. Atherosclerosis. 1997;130(1-2):45–51. PMID: 9126647 https://doi/org/10.1016/s0021- 9150(96)06042-x

12. Бокерия Л.А., Покровский А.В. (председатели экспертной группы). Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеванию артерий нижних конечностей. Москва; 2019. URL: http://www.angiolsurgery.org/library/recommendations/2019/recommendations_ LLA_2019.pdf [Дата обращения 23 ноября 2021 г.]

13. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А., Егоров А.А., Поваров В.О. Апоптоз в сосудистой патологии: настоящее и будущее. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020;28(1):79–87. https://doi/org/10.23888/PAVLOVJ202028179- 87

14. Walsh K, Smith RC, Kim HS. Vascular cell apoptosis in remodeling, restenosis, and plaque rupture. Circ Res. 2000;87(3):184–8. PMID: 10926867 https://doi/org/10.1161/01.res.87.3.184

15. Clowes AW, Reidy MA, Clowes MM. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury. I. Smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983;49(3):327–33. PMID: 6887785

16. Bochaton-Piallat M, Gabbiani F, Redard M, Desmouliere A, Gabbiani G. Apoptosis participates in cellularity regulation during rat aortic intimal thickening. Am J Pathol. 1995;146(5):1059–1064. PMID: 7747800

17. Katsaros KM, Wiesbauer F, Speidl WS, Kastl SP, Huber K, Zorn G, et al. High soluble Fas and soluble Fas Ligand serum levels before stent implantation are protective against restenosis. Thromb Haemost. 2011;105(5):883–891. PMID: 21359408 https://doi/org/10.1160/TH10- 09-0566

18. Стрельникова Е.А., Трушкина П.Ю., Суров И.Ю., Короткова Н.В., Мжванадзе Н.Д., Деев Р.В. Эндотелий in vivo и in vitro. Часть 1: Гистогенез, структура, цитофизиология и ключевые маркеры. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019;7(3):450–465. https://doi/org/10.23888/HMJ201973450-465