Использование биомаркеров для принятия решения о применении селективной гемосорбции липополисахаридов у пациентов с сепсисом и септическим шоком

Актуальность. Сепсис и септический шок продолжают оставаться жизнеугрожающими состояниями с высокой летальностью, достигающей при наличии эндотоксемии 70%. Экстракорпоральное удаление липополисахаридов (ЛПС) может улучшить результаты лечения.

Цель работы. Оценить эффективность использования группы биомаркеров при выборе показаний для проведения селективной гемосорбции липополисахаридов (ЛПС-ГС) у пациентов с сепсисом и септическим шоком.

Материал и методы. Обследованы 22 пациента (12 мужчин и 10 женщин), находившихся на лечении в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ с апреля 2022 по ноябрь 2023 года. Пациентов обследовали в течение 72 часов после развития сепсиса. При развитии сепсиса или септического шока, при уровне активности эндотоксина (endotoxin activity assay — ЕАА) ≥0,6 11 пациентам выполнили селективную гемосорбцию липополисахаридов. Значения перед гемоперфузией анализировали в группе 1 (11 точек), если ЛПС-ГС не применялась — в группе 2 (22 точки).

Результаты. Концентрация β-гидроксимиристиновой кислоты (β-Hydroxymyristic acid — β-HMA) у здоровых добровольцев составила 2,95 (1,52;5,08) нг/мл, а у пациентов с сепсисом и септическим шоком 7,44 (4,50; 15,68) нг/мл (р=0,0001). Уровень ЕАА был выше в группе 1 (0,780 у.е.) по сравнению с группой 2 (0,425 у.е.), р=0,019. Выявлены различия 1-й и 2-й групп по уровню С-реактивного белка (СРБ): 290,0 и 166,5 мг/л соответственно (р=0,016). Процентное содержание лимфоцитов (CD95+) было ниже в группе 1 по сравнению с группой 2: 24,8% и 44,2% соответственно (р=0,04). Тяжесть органной дисфункции по шкале SOFA значимо коррелировала с уровнем β-HMA, коэффициент корреляции Спирмена r составил 0,386, выявлена умеренная корреляция между уровнем β-HMA и ИЛ-6 (r=0,638), ЕАА и СРБ (r=0,485), отрицательная корреляция CD95+ с уровнем ИЛ-6 и СРБ.

Выводы. 1. Уровень β-HMA у пациентов с сепсисом и септическим шоком в 2,5 раза статистически значимо превышает значения у здоровых добровольцев (р=0,0001). При ROC-анализе AUC составила 0,817 (95% ДИ [0,702; 0,933], р=0,0001), точка отсечения — 3,26 нг/мл. 2. Использование пороговых значений ЕАА не менее 0,6 у.е. позволило выявить пациентов, требующих проведения селективной гемосорбции липополисахаридов со статистически значимыми различиями уровня активности эндотоксина (р=0,019) и С-реактивного белка (р=0,016). При этом в группе высокого ЕАА отмечалась тенденция к увеличению абсолютного значения уровня липополисахаридов, тестируемого по β-HMA, тяжести органной дисфункции по шкале SOFA, достигающей 13 баллов, по сравнению с 9,5 баллами в группе низкого ЕАА. 3. В группе с высоким ЕАА установлено статистически значимое снижение уровня в крови CD95+ лимфоцитов (р=0,033), что вместе с тенденцией к более низким значениям экспрессии HLA-DR на моноцитах может указывать на развитие у данных пациентов иммунопаралича и дисрегуляции иммунной системы. 4. Уровень в крови β-HMA коррелировал с тяжестью органной дисфункции по шкале SOFA и показателями интерлейкина-6. ЕАА положительно коррелирует с уровнем С-реактивного белка и отрицательно коррелирует с уровнем интерлейкина-6. Установлена положительная корреляция интерлейкина-6 с уровнем С-реактивного белка и отрицательная с уровнем CD95+ лимфоцитов. Уровень С-реактивного белка отрицательно коррелирует с таковым CD95+ лимфоцитов.

1. Rudd KE, Johnson SC, Agesa KM, Shackelford KA, Tsoi D, Kievlan DR, et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet. 2020;395:200–211. PMID: 31954465 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

2. Liu YC, Yao Y, Yu MM, Gao YL, Qi AL, Jiang TY, et al. Frequency and mortality of sepsis and septic shock in China: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases. 2022;22(1):564. PMID: 35729526 https://doi.org/10.1186/s12879-022-07543-8

3. Vincent JL, Jones G, David S, Olariu E, Cadwell KK. Frequency and mortality of septic shock in Europe and North America: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2019;23(1):196. PMID: 31151462 https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4. Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, Chang CH, Elliott CF, Xu Z, et al. Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis. JAMA. 2019;321(20):2003–2017. PMID: 31104070 https://doi.org/10.1001/jama.2019.5791

5. Kellum JA, Ronco C. The role of endotoxin in septic shock. Crit Care. 2023;27(1):400. PMID: 37858258 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04690-5

6. Adamik B, Smiechowicz J, Jakubczyk D, Kübler A. Elevated Serum PCT in Septic Shock with Endotoxemia Is Associated with a Higher Mortality Rate. Medicine (Baltimore). 2015;94(27):e1085. PMID: 26166090 https://doi.org/10.1097/MD.0000000000001085

7. Hurley JC, Guidet B, Offenstad G, Maury E. Endotoxemia and mortality prediction in ICU and other settings: underlying risk and co-detection of gram negative bacteremia are confounders. Crit Care. 2012;16(4): R148. PMID: 22871090 https://doi.org/10.1186/cc11462

8. Лазанович В.А., Маркелова Е.В., Смирнов Г.А., Смолина Т.П. Клиническая значимость экспрессии Toll2, Toll4, CD14, HLA-DR на моноцитах у пациентов с сепсисом. Медицинская иммунология. 2015;17(3):221–228. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2015-3-221-228

9. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–810. PMID: 26903338 https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

10. Киров М.Ю., Кузьков В.В., Проценко Д.Н., Щеголев А.В., Бабаев М. А., Белоцерковский Б.З. и др. Септический шок у взрослых: клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. 2023;(4):7–42. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2023-4-7-42

11. Dellinger RP, Bagshaw SM, Antonelli M, Foster DM, Klein DJ, Marshall JC, et al.; EUPHRATES Trial Investigators. Effect of Targeted Polymyxin B Hemoperfusion on 28-Day Mortality in Patients with Septic Shock and Elevated Endotoxin Level: The EUPHRATES Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(14):1455–1463. PMID: 30304428 https://doi.org/10.1001/jama.2018.14618

12. Pais de Barros JP, Gautier T, Sali W, Adrie C, Choubley H, Charron E, et al.; Quantitative lipopolysaccharide analysis using HPLC/MS/MS and its combination with the limulus amebocyte lysate assay. J Lipid Res. 2015;56(7):1363–1369. PMID: 26023073 https://doi.org/10.1194/jlr. D059725.

13. Quadrini KJ, Patti-Diaz L, Maghsoudlou J, Cuomo J, Hedrick MN, McCloskey TW. A flow cytometric assay for HLA-DR expression on monocytes validated as a biomarker for enrollment in sepsis clinical trials. Cytometry B Clin Cytom. 2021;100(1):103–114. PMID: 33432735 https://doi.org/10.1002/cyto.b.21987

14. Cruz DN, Antonelli M, Fumagalli R, Foltran F, Brienza N, Donati A, et al. Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock: the EUPHAS randomized controlled trial. JAMA. 2009;301(23):2445–2452. PMID: 19531784 https://doi.org/10.1001/jama.2009.856

15. Payen DM, Guilhot J, Launey Y, Lukaszewicz AC, Kaaki M, Veber B, et al.; ABDOMIX Group. Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Intensive Care Med. 2015;41(6):975–984. PMID: 25862039 https://doi.org/10.1007/s00134-015-3751-z

16. Rey S, Kulabukhov VM, Popov A, Nikitina O, Berdnikov G, Magomedov M, et al. Hemoperfusion using the LPS-selective mesoporous polymeric adsorbent in septic shock: a multicenter randomized clinical trial. Shock. 2023;59(6):846–854. PMID: 37018802 https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000002121

17. Nakamura К, Okazaki T, Tampo A, Mochizuki K, Kanda N, Ono T, et al. The polymyxin-B direct hemoperfusion OPTimal Initiation timing with Catecholamine PMX-OPTIC study: A multicenter retrospective observational study. Artif Organs. 2024 Sep 18. PMID: 39291793 https://doi.org/10.1111/aor.14865 Online ahead of print.

18. Lee JH, Han WH, Im H, Kim JH. Effects of Early Initiation of Polymyxin B Hemoperfusion Therapy in Patients with Cancer with Refractory Septic Shock. J Clin Med. 2024;13(4):1009. PMID: 38398322 https://doi.org/10.3390/jcm13041009

19. Fujimori К, Tarasawa К, Fushimi К. Effectiveness of polymyxin B hemoperfusion for sepsis depends on the baseline SOFA score: a nationwide observational study. Ann Intensive Care. 2021;11(1):141. PMID: 34568980 https://doi.org/10.1186/s13613-021-00928-z

20. Osawa I, Goto T, Kudo D, Hayakawa M, Yamakawa K, Kushimoto S, et al. Targeted therapy using polymyxin B hemadsorption in patients with sepsis: a post-hoc analysis of the JSEPTIC-DIC study and the EUPHRATES trial. Crit Care. 2023;27(1):245. PMID: 37344804 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04533-3

21. Payen D, Dupuis C, Deckert V, Pais de Barros JP, Rérole AL, Lukaszewicz AC, et al. Endotoxin Mass Concentration in Plasma Is Associated with Mortality in a Multicentric Cohort of PeritonitisInduced Shock. Front Med (Lausanne). 2021:8:749405. PMID: 34778311 https://doi.org/10.3389/fmed.2021.749405 eCollection 2021

22. Cotoia A, Parisano V, Mariotti PS, Lizzi V, Netti GS, Ranieri E, et al. Kinetics of different blood biomarkers during Polymyxin-B extracorporeal hemoperfusion in abdominal sepsis. Blood Purif. 2024;53(7):574–582. PMID: 38653211 https://doi.org/10.1159/000538870

23. Mengos AE, Gastineau DA, Gustafson MP. The CD14+HLA-DRlo/ neg Monocyte: An Immunosuppressive Phenotype That Restrains Responses to Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019:10:1147. PMID: 31191529 https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01147 eCollection 2019.

24. Papadopoulos P, Pistiki A, Theodorakopoulou M, Christodoulopoulou T, Damoraki G, Goukos D, et al. Immunoparalysis: Clinical and immunological associations in SIRS and severe sepsis patients. Cytokine. 2017;92:83–92. PMID: 28119177 https://doi.org/10.1016/j.cyto.2017.01.012

25. Volk HD, Reinke P, Krausch D, Zuckermann H, Asadullah K, Muller JM, et al. Monocyte deactivation–rationale for a new therapeutic strategy in sepsis. Intensive Care Med. 1996;22 (Suppl. 4):S474–481. PMID: 8923092 https://doi.org/10.1007/BF01743727

26. Лаврик И., Краммер П. Решение «Жизнь-или-смерть» в системе CD95: основные про- и антиапоптозные модуляторы. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2009;(1):80–83.

27. Yoo H, Lee JY, Park J, Suh GY, Jeon K. Association of Plasma Levels of Fas Ligand with Severity and Outcome of Sepsis. Shock. 2021;56(4):544– 550. PMID: 33577245 https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001753

28. Asbun-Bojalil J, Huerta-Yepez S, Vega M. Correlation of the expression of YY1 and Fas cell surface death receptor with apoptosis of peripheral blood mononuclear cells, and the development of multiple organ dysfunction in children with sepsis. Mol Med Rep. 2017;15(5):2433– 2442. PMID: 28447715 https://doi.org/10.3892/mmr.2017.6310