Эффекты ксенона в отношении маркеров нейровоспаления. Проспективное пилотное исследование

Ведущая роль нейровоспаления как виновника длительного нарушения сознания у пациентов после травм центральной нервной системы вынуждает искать новые эффективные стратегии разрешения данного патологического процесса. Эффекты ксенона, позволяющие снизить интенсивность воспалительной реакции за счет воздействия на несколько звеньев, потенциально способны оказать благотворное влияние на данную категорию пациентов. В рамках лабораторной диагностики мы оценили влияние получасовых ежедневных ингаляций 30% воздушной смеси с 30% содержанием ксенона в течение 7 дней на уровень маркеров нейронального повреждения и регенерации нервной ткани.

ЦЕЛЬ Изучить влияние ингаляции воздушно-ксеноновой смеси на динамику маркеров нейровоспаления и восстановления нервной ткани у пациентов после черепно-мозговой травмы (ЧМТ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Было проведено проспективное рандомизированное клиническое исследование влияния ингаляционной седации ксеноном на уровень сознания и спастической активности у пациентов с посткоматозными длительными нарушениями сознания. Пациенты были рандомизированы на 2 равные по числу участников группы. В группе I (сравнения, n=15) — помимо стандартного лечения после ЧМТ, каждому включенному в исследование пациенту были проведены 7 сеансов ингаляций воздушной смеси с содержанием кислорода не менее 30 об% в течение 30 минут. Группе II (исследования, n=15) — помимо стандартного лечения каждому включенному в исследование пациенту проводилась получасовая ингаляция воздушно-ксеноновой газовой смесью (с содержанием ксенона 30 об% и кислорода 30 об%) на протяжении 7 дней 1 раз в сутки. Оценка уровней интерлейкина-6, α-1 кислого гликопротеина (AGP), белка S100 b и нейротрофического фактора мозга производилась до начала первой процедуры и далее 1 раз в сутки на протяжении 6 дней.

РЕЗУЛЬТАТЫ В конечную оценку вошли 12 пациентов из группы сравнения и 12 пациентов из исследовательской группы. Наибольшая разница в концентрации интерлейкина-6 между группами сравнения и ксенона отмечалась на 5-е сутки — 12,31 (10,21; 15,43) против 7,93 (3,61; 9,27) пг/мл соответ­ственно, однако полученные данные обладали только тенденцией к статистической значимости (p=0,07). При оценке уровня AGP максимальная разница отмечалась на 4-е сутки. В группе сравнения уровень AGP составлял 0,81 (0,74; 0,92) пг/мл против 0,614 (0,4; 0,79) в группе ксенона. Данные также демонстрировали только тенденцию к статистической значимости (p=0,09). Наиболее высокий уровень нейротрофического фактора мозга в группе ксенона отмечался на 3-и сутки — 0,1271 (0,046; 0,2695) пг/мл, что было статистически значимо выше уровня в группе сравнения — 0,062 (0,036; 0,121) пг/мл (p=0,04). Концентрация белка S100 b на протяжении всего периода наблюдения в обеих группах на превышала 0,005 пг/мл.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Ингаляция ксеноном по предложенной нами методике оказала благотворное влияние на процессы регенерации нервной ткани, однако в отношении нейровоспаления эффекты были не столь выраженными.

1. Пирадов М.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Кондратьев Н.Н., Щёголев А.В., Белкин А.А. и др. Хронические нарушения сознания: терминология и диагностические критерии. Результаты первого заседания Российской рабочей группы по проблемам хронических нарушений сознания. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2020;14(1):5–16. https://doi.org/10.25692/ACEN.2020.1.1

2. Royal College of Physicians. Prolonged disorders of consciousness following sudden onset brain injury: national clinical guidelines. Available at: https://www.rcplondon.ac.uk/guidelines-policy/prolonged-disorders-consciousness-following-sudden-onset-brain-injury-national-clinical-guidelines [Accessed April 25, 2023].

3. Zou W, Wang X, Zhang R, Abdelrahim MEA, Zhao Z. Prevalence of persistent vegetative state compared to recovery, disability, and death in subjects with severe traumatic brain injury: A meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021;75(4):e13835. PMID: 33187025 https://doi.org/10.1111/ijcp.13835

4. Tang Q, Lei J, Gao G, Feng J, Mao Q, Jiang J. Prevalence of persistent vegetative state in patients with severe traumatic brain injury and its trend during the past four decades: A meta-analysis. NeuroRehabilitation. 2017;40(1):23–31. PMID: 27814303 https://doi.org/10.3233/NRE-161387

5. Фраерман А.П., Сыркина Н.В., Железин О.В. Сочетанная черепно-мозговая травма. Сообщение 1. Особенности клинического течения острого периода. Современные технологии в медицине. 2010;(3):113–118.

6. Пурас Ю.В., Талыпов А.Э., Крылов В.В. Летальность у пострадавших с тяжелой сочетанной черепно-мозговой травмой. Нейрохирургия. 2010;(1):31–39.

7. Giacino JT, Sherer M, Christoforou A, Maurer-Karattup P, Hammond FM, Long D, et al. Behavioral Recovery and Early Decision Making in Patients with Prolonged Disturbance in Consciousness after Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2020;37(2):357–365. PMID: 31502498 https://doi.org/10.1089/neu.2019.6429

8. Seel RT, Douglas J, Dennison AC, Heaner S, Farris K, Rogers C. Specialized early treatment for persons with disorders of consciousness: Program components and outcomes. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(10):1908–1923. PMID: 23732166 https://doi.org/10.1016/j.apmr.2012.11.052

9. Klingshirn H, Grill E, Bender A, Strobl R, Mittrach R, Braitmayer K, et al. Quality of evidence of rehabilitation interventions in longterm car e for people with severe disorders of consciousness after brain injury: A systematic review. J Rehabil Med. 2015;47(7):577–585. PMID: 26122074 https://doi.org/10.2340/16501977-1983

10. Белкин А.А., Супонева Н.А., Вознюк И.А., Зайцев О.С., Замполини М., Иванова Н.Е. и др. Продленное нарушение сознания — новое понятие в оценке нарушений сознания у пациентов ОРИТ. Междисциплинарный консенсус. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;(2):7–16. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-2-7-16

11. Paul S, Candelario-Jalil E. Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Exp Neurol. 2021;335:113518. PMID: 33144066 https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113518

12. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс. Общая реаниматология. 2019;15(3):73–82. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2019-3-73-82

13. Necula D, Cho FS, He A, Paz JT. Secondary thalamic neuroinflammation after focal cortical stroke and traumatic injury mirrors corticothalamic functional connectivity. J Comp Neurol. 2022;530(7):998–1019. PMID: 34633669 https://doi.org/10.1002/cne.25259

14. Zheng X, Mi T, Wang R, Zhang Z, Li W, Zhao J, et al. Progranulin deficiency promotes persistent neuroinflammation and causes regional pathology in the hippocampus following traumatic brain injury. Glia. 2022;70(7):1317–1336. PMID: 35362178 https://doi.org/10.1002/glia.24175 Epub ahead of print

15. Brett BL, Gardner RC, Godbout J, Dams-O’Connor K, Keene CD. Traumatic Brain Injury and Risk of Neurodegenerative Disorder. Biol Psychiatry. 2022;91(5):498–507. PMID: 34364650 https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2021.05.025

16. Quintard H, Patet C, Suys T, Marques-Vidal P, Oddo M. Normobaric Hyperoxia is Associated with Increased Cerebral Excitotoxicity After Severe Traumatic Brain Injury. Neurocrit Care. 2015;22(2):243–250. PMID: 25168744 https://doi.org/10.1007/s12028-014-0062-0

17. Abdul-Muneer PM, Chandra N, Haorah J. Interactions of Oxidative Stress and Neurovascular Inflammation in the Pathogenesis of Traumatic Brain Injury. Mol Neurobiol. 2015;51(3):966–979. PMID: 24865512 https://doi.org/10.1007/s12035-014-8752-3

18. Simon DW, McGeachy MJ., Bayır H, Clark RSB, Loane DJ, Kochanek PM. The far-reaching scope of neuroinflammation after traumatic brain injury. Nature Reviews Neurology. 2017;13(3):171–191. PMID: 28186177 https://doi.org/10.1038/nrneurol.2017.13

19. Zhang M, Cui Y, Cheng Y, Wang Q, Sun H. The neuroprotective effect and possible therapeutic application of xenon in neurological diseases. J Neurosci Res. 2021;99(12):3274–3283. PMID: 34716615 https://doi.org/10.1002/jnr.24958

20. Blatteau JE, David HN, Vallée N, Meckler C, Demaistre S, Lambrechts K, et al. Xenon Blocks Neuronal Injury Associated with Decompression. Sci Rep. 2015;5:15093. PMID: 26469983 https://doi.org/10.1038/srep15093

21. Zhao CS, Li H, Wang Z, Chen G. Potential application value of xenon in stroke treatment. Med Gas Res. 2018;8(3):116–120. PMID: 30319767 https://doi.org/10.4103/2045-9912.241077

22. Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шпичко А.И., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж. и др. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2020;9(1):85–95. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-1-85-95

23. Lavaur J, Lemaire M, Pype J, Le Nogue D, Hirsch EC, Michel PP. Xenon-mediated neuroprotection in response to sustained, low-level excitotoxic stress. Cell Death Discov. 2016;2:16018. PMID: 27551511 https://doi.org/10.1038/cddiscovery.2016.18

24. Гребенчиков О.А., Шабанов А.К., Николаев Л.Л., Шпичко А.И., Братищев И.В., Марченко Л.Ю. и др. Влияние ксенона на провоспалительную активацию и апоптоз нейтрофилов человека в условиях ex vivo. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2021;10(3):511–520. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-3-511-520

25. Fernandes GL, Araujo P, Tufik S, Andersen ML. The role of IL-6 and STAT in sleep and neuroinflammation. Clin Immunol. 2017;180:58–59. PMID: 28396237 https://doi.org/10.1016/j.clim.2017.04.004

26. Recasens M, Almolda B, Pérez-Clausell J, Campbell IL, González B, Castellano B. Chronic exposure to IL-6 induces a desensitized phenotype of the microglia. J Neuroinflammation. 2021;18(1):31. PMID: 33482848 https://doi.org/10.1186/s12974-020-02063-1

27. Jo M, Kim JH, Song GJ, Seo M, Hwang EM, Suk K. Astrocytic Orosomucoid-2 Modulates Microglial Activation and Neuroinflammation. J Neurosci. 2017;37(11):2878-2894. PMID: 28193696 https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2534-16.2017

28. Spooren A, Kolmus K, Laureys G, Clinckers R, De Keyser J, Haegeman G, et al. Interleukin-6, a mental cytokine. Brain Res Rev. 2011;67(1-2):157–183. PMID: 21238488 https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2011.01.002

29. Fournier T, Medjoubi-N N, Porquet D. Alpha-1-acid glycoprotein. Biochim Biophys Acta. 2000;1482(1–2):157–171. PMID: 11058758 https://doi.org/10.1016/s0167-4838(00)00153-9

30. Отман И.Н., Зозуля С.А., Чуканова А.С., Надарейшвили Г.Г., Симонов А.Н., Гусев Е.И. и др. Иммунологические предикторы течения острого периода инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;(8, Вып. 2):39–45. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908239

31. Cristóvão JS, Gomes CM. S100 Proteins in Alzheimer’s Disease. Front Neurosci. 2019;13:463. PMID: 31156365 https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00463 eCollection 2019.

32. Lima Giacobbo B, Doorduin J, Klein HC, Dierckx RAJO, Bromberg E, de Vries EFJ. Brain-Derived Neurotrophic Factor in Brain Disorders: Focus on Neuroinflammation. Mol Neurobiol. 2019;56(5):3295–3312. PMID: 30117106 https://doi.org/10.1007/s12035-018-1283-6

33. Rossetti AC, Paladini MS, Trepci A, Mallien A, Riva MA, Gass P, et al. Differential Neuroinflammatory Response in Male and Female Mice: A Role for BDNF. Front Mol Neurosci. 2019;12:166. PMID: 31379496 https://doi.org/10.3389/fnmol.2019.00166