Химико-токсикологическая диагностика острых отравлений доксиламином, залеплоном и феназепамом

АКТУАЛЬНОСТЬ Рынок снотворных и седативных лекарственных препаратов обновляется в связи с высокой токсичностью барбитуратов и ограничениями их использования. В настоящее время для терапии тревожных состояний и инсомнии часто назначают более безопасные лекарства, такие как Z-препараты, доксиламин и некоторые производные бензодиазепина, которые, однако, тоже могут вызывать острые отравления при передозировке или немедицинском применении.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Создание доступной экспрессной методики тонкослойной хроматографии (ТСХ) для предварительного скринингового обнаружения доксиламина, феназепама и залеплона с целью диагностики острых отравлений.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ Использовали методы ТСХ и газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (ГХ–МС). Пробоподготовку образцов мочи пациентов с симптомами острых отравлений доксиламином, залеплоном, феназепамом и модельных образцов мочи проводили с помощью жидкость-жидкостной экстракции при рН 9,0 хлороформом для анализа методом ТСХ и смесью этилацетат–диэтиловый эфир (1:1) для ГХ–МС.

РЕЗУЛЬТАТЫ Разработана ТСХ-методика обнаружения доксиламина, залеплона и феназепама, которая позволяет на этапе предварительного исследования быстро выявить их наличие в моче больного, а также отличить друг от друга в случае однотипной симптоматики отравления. Для подтверждающего анализа использовался метод ГХ–МС. По сравнению с подтверждающими методами разработанная методика ТСХ-скрининга обладает экспрессностью, не требует использования дорогостоящего высокотехнологичного оборудования, при этом позволяет дифференцировать доксиламин, залеплон и феназепам от других токсикологически значимых психоактивных веществ, обнаруживаемых при общем скрининге.

1. Оковитый С.В., Титович И.А. Фармакологические принципы терапии инсомнии. Медицинский совет. 2018;(6):26–32. https://doi.org/10.21518/2079-701x-2018-6-26-32

2. Шавловская О. Особенности терапии инсомнии у лиц пожилого возраста. Врач. 2012;(9):46–49.

3. Курушина О.В., Барулин А.Е., Багирова Д.Я. Современные подходы к лечению инсомнии в общетерапевтической практике. Медицинский совет. 2019;(6):20–26. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-20-26

4. Бурчаков Д.И., Тардов М.В. Инсомния в практике терапевта: роль доксиламина. Медицинский совет. 2020;(2):40–48. https://doi.org/10.21518/2079-701x-2020-2-45-53

5. Левин Я.И. Инсомния: клинический опыт применения золпидема (Санвал). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;(3):87–90. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2010-108

6. Ковров Г.В., Посохов С.И., Шавловская О.А. Эффективность Феназепама в лечении инсомний в амбулаторной практике. Consilium Medicum. 2017;19(9):31–36. https://doi.org/10.26442/2075-1753_19.9.31-36

7. Мусина М.Г., Килин В.В., Мингазов А.А. Смертельное отравление Залеплоном. Проблемы экспертизы в медицине. 2010;(1–2):45–46.

8. Derinöz-Güleryüz O. Doxylamine succinate overdose: slurred speech and visual hallucination. Turk J Pediatr. 2018;60(4):439. PMID: 30859772 https://doi.org/10.24953/turkjped.2018.04.015

9. Скребов Р.В. Мисников П.В., Кузьмичев Д.Е., Вильцев И.М. К проблеме суицидов. В кн.: Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Вып. 20. Хабаровск-Южно-Сахалинск; 2021. с. 133–135. URL: http://asme.nichost.ru/attachments/article/241/75947871.177047760351117017.1.2.pdf [Дата обращения 22 апреля 2022 г.]

10. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам. Психиатрия и психофармакотерапия. 1999;1(1):24–26.

11. Онегина Е.Ю. К вопросу безопасности применения феназепама в общемедицинской практике. Поликлиника. 2014;(4-2):39–41.

12. Сычев Д.А., Жучков А.В., Богова О.Т., Ильина Е.С. Падения пациентов пожилого и старческого возраста: вклад лекарственных средств. Клиническая геронтология. 2017;23(3–4):56–64.

13. Paul MA, Gray G, Kenny G, Pigeau RA. Impact of melatonin, zaleplon, zopiclone, and temazepam on psychomotor performance. Aviat Space Environmen Med. 2003;74(12):1263–1270. PMID:14692469

14. Gunja N. The clinical and forensic toxicology of Z-drugs. J Med Toxicol. 2013;9(2):155–162. PMID:23404347 https://doi.org/10.1007/s13181-013-0292-0

15. Buckley NA, McManus PR. Changes in fatalities due to overdose of anxiolytic and sedative drugs in the UK (1983-1999). Drug Saf. 2004;27(2):135–141. PMID: 14717623 https://doi.org/10.2165/00002018-200427020-00004

16. Белова М.В., Клюев Е.А., Мельников Е.С., Елисеева Д.М. Химико-токсикологическая диагностика острых отравлений феназепамом. Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». 2019;7(4):319–324. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2018-7-4-319-324

17. Поспелова А.А., Карпова Л.Н., Малкова Т.Л. Оценка возможности использования обращенно-фазной тонкослойной хроматографии в химико-токсикологических исследованиях ряда групп лекарственных и химических соединений. Токсикологический вестник. 2012;2(113):20–23.

18. Киреева А.В., Вожева А.Б., Бахтина С.М., Волченко С.В., Куклин В.Н. Химико-токсикологическое исследование доксиламина. Судебно-медицинская экспертиза. 2007;50(3):22–-25.

19. Карташов В.А., Чепурная Г.П., Чернова Л.В. Определение залеплона, золпидема и зопиклона в биологических объектах. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;1(22):206–214.

20. Чепурная Г.П., Карташов В.А., Чернова Л.В. Изолирование и определение Z-препаратов в трупной ткани желудка и кишечника. В кн.: Инновационные технологии в фармации: сборник научных трудов. Вып. 3. Иркутск: ИГМУ; 2016. с.174-180. URL: https://ismu.baikal.ru/src/downloads/%D1%E1%EE%F0%ED%E8%EA%20%C8%ED%ED%EE%E2%E0%F6.%20%F2%E5%F5%ED%EE%EB%EE%E3%E8%E8%20%E2%20%F4%E0%F0%EC%E0%F6%E8%E8.pdf [Дата обращения 22 апреля 2022 г.]

21. Kratzsch C, Tenberken O, Peters FT, Weber AA, Kraemer T, Maurer HH. Screening, library-assisted identification and validated quantification of 23 benzodiazepines, flumasenil, zaleplone, zolpidem and zopiclone in plasma by liquid chromatography/mass-spectrometry with atmospheric pressure chemical ionization. J Mass Spectrom. 2004;39(8):856–872. PMID:15329838 https://doi.org/10.1002/jms.599

22. Kerrigan S, Mellon MB, Hinners P. Detection of Phenazepam in Impaired Driving. J Anal Toxicol. 2013;37(8):605–610. PMID:24022117 https://doi.org/10.1093/jat/bkt075

23. Rossi B, Freni F, Vignali C, Stramesi C, Collo G, Carelli C, et al. Comparison of Two Immunoassay Screening Methods and a LC-MS/MS in Detecting Traditional and Designer Benzodiazepines in Urine. Molecules. 2021;27(1):112. PMID: 35011344 https://doi.org/10.3390/molecules27010112

24. Saitman A, Park HD, Fitzgerald RL. False-positive interferences of common urine drug screen immunoassays: A Review. J Anal Toxicol. 2014;38(7):387–396. PMID: 24986836 https://doi.org/10.1093/jat/bku075

25. Bertol E, Vaiano F, Borsotti M, Quercioli M, Mari F. Comparison of immunoassay screening tests and LC–MS-MS for urine detection of benzodiazepines and their metabolites: results of a national proficiency test. J Anal Toxicol. 2013;37(9):659–664. PMID: 23943436 https://doi.org/10.1093/jat/bkt063

26. Белова М.В., Лисовик Ж.А., Клюев А.Е., Колдаев А.А. Химико-токсикологическая диагностика острых химических отравлений: сборник материалов. Москва: Графикон Принт; 2007.