Влияние хлорида лития на летальность и неврологический дефицит при ишемическом инсульте у крыс

Актуальность. Актуальность проблемы ишемического инсульта (ИИ) сложно переоценить в современных условиях. Данные по частоте встречаемости и исходам инсульта, особенно среди лиц молодого возраста, вынуждают искать новые стратегии по минимизации его последствий. Недавние экспериментальные исследования показали выраженные нейро-, кардио- и нефропротективные свойства солей лития.

Цель исследования. Оценить влияние хлорида лития на летальность и выраженность когнитивного и неврологического дефицита при ИИ у крыс.

Материал и методы В работе использовали беспородных крыс самцов массой 312±12,5 г. За основу была взята модель фокальной ишемии Лонга. Животные были разделены на пять групп: ложнооперированные, контроль (модель ИИ с введением хлорида натрия 0,9%) и три группы, в которых моделирование ИИ сочетали с введением хлорида лития (в различных концентрациях (4,2 мг/кг, 21 мг/кг и 63 мг/кг). Ведение препарата осуществляли ежедневно на протяжении 14 дней с параллельной оценкой неврологического дефицита.

Результаты. По итогам проведенного эксперимента получили следующие данные в отношении летальности в исследуемых группах: ложнооперированные — 0 из 8, контрольная группа — 13 из 22 (летальность 59%), группа III (хлорид лития, 4,2 мг/кг) — 8 из 14 (летальность 57%), р>0,05 по отношению к контролю, группа IV (хлорид лития, 21 мг/кг) — 6 из 15 (летальность 40%) р>0,05 по отношению к контролю и в группе V (хлорид лития, 63 мг/кг) умерло 4 животных из 15 (летальность 27%) р=0,0317 статистически значимо по отношению к контролю. Хлорид лития в дозах 21 и 63 мг/кг привел к снижению выраженности неврологического дефицита на 2-й день эксперимента. На 15-й день эксперимента различий в степени выраженности неврологических нарушений между анализируемыми группами выявлено не было. Также дозировка 63 мг/кг способствовала лучшей сохранности памяти в ходе оценки когнитивных функций.

Вывод. Хлорид лития в дозировке 63 мг/кг статистически значимо (p=0,037) снижал летальность и выраженность неврологического дефицита при ишемическом инсульте у крыс по сравнению с контрольной группой. 

1. Xu W, Zhang X, Chen H, Zhao Z, Zhu M. Prevalence and outcome of young stroke patients with middle cerebral artery stenosis. BMC Neurol. 2021;21(1):99. PMID: 33663425 https://doi.org/10.1186/s12883-021-02125-8

2. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, Addolorato G, Ammirati E, Baddour LM, at al. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors, 1990-2019: Update from the GBD 2019 Study. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982–3021. PMID: 33309175 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.11.010

3. Cucchiara B, Elm J, Easton JD, Coutts SB, Willey JZ, Biros MH at al. Disability After Minor Stroke and Transient Ischemic Attack in the POINT Trial. Stroke. 2020;51(3):792–799. PMID: 32078486 https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.119.027465

4. Rabinstein A A. Update on Treatment of Acute Ischemic Stroke. Continuum (Minneap Minn). 2020;26(2):268–286. PMID: 32224752 https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000840

5. Muresanu DF, Strilciuc S, Stan A. Current Drug Treatment of Acute Ischemic Stroke: Challenges and Opportunities. CNS Drugs. 2019;33(9):841–847. PMID: 31512153 https://doi.org/10.1007/s40263-019-00663-x

6. Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P, Pompili M, Goodwin FK, Hennen J. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord. 2006;8:625–629. PMID: 17042835 https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2006.00344.x

7. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Янкаускас С.С., Зоров С.Д. и др. Соли лития – простые, но магические (обзор). Биохимия. 2014;79(8):932–943. PMID: 25365484 https://doi.org/10.1134/S0006297914080021

8. Lan CC, Liu CC, Lin CH, Lan TY, McInnis MG, Chan CH, Lan TH. A reduced risk of stroke with lithium exposure in bipolar disorder: a populationbased retrospective cohort study. Bipolar Disord. 2015;17:705-714. PMID: 26394555 https://doi.org/10.1111/bdi.12336

9. Bosche B, Molcanyi M, Rej S, Doeppner TR, Obermann M, Müller DJ at al. Low-Dose Lithium Stabilizes Human Endothelial Barrier by Decreasing MLC Phosphorylation and Universally Augments Cholinergic Vasorelaxation Capacity in a Direct Manner. Front Physiol. 2016;7:593. PMID: 27999548 https://doi.org/10.3389/fphys.2016.00593

10. Mohammadianinejad SE, Majdinasab N, Sajedi SA, Abdollahi F, Moqaddam M, Sadr F. The effect of lithium in post-stroke motor recovery: A double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clin Neuropharmacol. 2014;37:73–78. PMID: 24824661 https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000028

11. Sun YR, Herrmann N, Scott CJM, Black SE, Swartz RH, Hopyan J, et al. Lithium carbonate in a poststroke population: exploratory analyses of neuroanatomical and cognitive outcomes. J Clin Psychopharmacol. 2019;39(1):67–71. PMID: 30566418 https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000981

12. Hajek T, Weiner MW. Neuroprotective effects of lithium in human brain? Food for thought. Curr Alzheimer Res. 2016;13(8):862–872. PMID: 26892290 https://doi.org/10.2174/1567205013666160219112712

13. Gerhard T, Devanand DP, Huang C, Crystal S, Olfson M. Lithium treatment and risk for dementia in adults with bipolar disorder: Population-based cohort study. Br J Psych. 2015;207(1):46–51. PMID: 25614530 https://doi.org/10.1192/bjp.bp.114.154047

14. Kerr F, Bjedov I, Sofola-Adesakin O. Molecular mechanisms of lithium action: switching the light on multiple targets for dementia using animal models. Front Mol Neurosci. 2018;11:297. PMID: 30210290 https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00297

15. Wang Y, An X, Zhang X., Liu J, Wang J, Yang Z. Lithium chloride ameliorates cognition dysfunction induced by sevoflurane anesthesia in rats. FEBS Open Bio. 2019;10(2):251–258. PMID: 31867790 https://doi.org/10.1002/2211-5463.12779

16. Ren M, Senatorov VV, Chen RW, Chuang DM. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(10):6210–6215. PMID: 12732732 https://doi.org/10.1073/pnas.0937423100

17. Yan XB, Wang SS, Hou HL, Ji R, Zhou JN. Lithium improves the behavioral disorder in rats subjected to transient global cerebral ischemia. Behav Brain Res. 2007;27;177(2):282–289. PMID: 17210190 https://doi.org/10.1016/j.bbr.2006.11.021

18. Liu Z, Li R, Jiang C, Zhao S, Li W, Tang X. The neuroprotective effect of lithium chloride on cognitive impairment through glycogen synthasekinase-3β inhibition in intracerebral hemorrhage rats. Eur J Pharmacol. 2018;840:50–59. PMID: 30336136 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2018.10.019

19. Острова И.В., Гребенчиков О.А., Голубева Н.В. Нейропротективное действие хлорида лития на модели остановки сердца у крыс. Общая реаниматология. 2019;15(3):73–82. https://doi.org/10.15360/1813- 9779-2019-3-73-82

20. Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke. 1989;20(1):84–91. PMID: 2643202 https://doi.org/10.1161/01. str.20.1.84

21. Altman DG, Bland JM. How to randomize. BMJ. 1999;11(319):703–704. PMID: 10480833 https://doi.org/10.1136/bmj.319.7211.703

22. Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford Medical Publications. 2000;422. https://doi.org/10.1016/j.physio.2008.05.001

23. Moser VC, McDaniel KL, Phillips PM. Rat strain and stock comparisons using a functional observational battery: baseline values and effects of amitraz. Toxicol Appl Pharmacol. 1991;108(2):267–283. PMID: 2017756 https://doi.org/10.1016/0041-008x(91)90117-w

24. Tilson HA, Cabe PA., Mitchell CL. Behavioral and neurological toxicity of polybrominated biphenyls in rats and mice. Environmental Health Perspectives. 1978;23:257–263. PMID: 209984 https://doi.org/10.1289/ehp.7823257

25. Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза по охране животных, используемых в научных целях. URL: https://docplayer.com/49033909-Direktiva-2010-63-euevropeyskogo-parlamenta-i-soveta-evropeyskogo-soyuza.html [Дата обращения 19 ноября 2021 г.]

26. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J Neurosci Methods. 1984;11(1):47–60. PMID: 6471907 https://doi.org/10.1016/0165-0270(84)90007-4

27. De Hert SG, Turani F, Mathur S, Stowe DF. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications. Anesth. Analg. 2005;100(6):1584–1593. PMID: 15920178 https://doi.org/10.1213/01.ANE.0000153483.61170.0C

28. Zuo Z, Tichotsky A, Johns RA. Inhibition of excitatory neurotransmitternitric oxide signaling pathway by inhalational anesthetics. Neuroscience. 1999;93(3):1167–1172. PMID: 10473281 https://doi.org/10.1016/s0306-4522(99)00194-3

29. Bickler PE, Fahlman CS. The inhaled anesthetic, isoflurane, enhances Ca2+ dependent survival signaling in cortical neurons and modulates MAP kinases, apoptosis proteins and transcription factors during hypoxia. Anesth Analg. 2006;103(2):419–429. PMID: 16861427 https://doi.org/10.1213/01.ane.0000223671.49376.b2

30. De Ruijter W, Musters RJP, Boer C, Stienen GJM, Simonides WS, de Lange JJ. The cardioprotective effect of sevofluran depends on protein kinase C aktivation, opening of mitochondrial K(+) (ATP) channels, and the production of reactive oxegen species. Anesth Analg. 2003;97(5):1370–1376. PMID: 14570654 https://doi.org/10.1213/01.ane.0000081786.74722.da

31. Гребенчиков О.А., Аврущенко М.Ш., Борисов К.Ю., Ильин Ю.В., Лихванцев В.В. Нейропротекторные эффекты севофлурана на модели тотальной ишемии-реперфузии. Клиническая патофизиология. 2014;(2):57–64.

32. Juhaszova M, Zorov DB, Kim SH, Pepe S, Fu Q, Fishbein KW, at al. Glycogen syntase kinase3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J. Clin. Investig. 2004;113(11):1535–1549. PMID: 15173880 https://doi.org/10.1172/JCI19906

33. Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Плотников Е.Ю., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Шапошников А.А. и др. Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов – ингибиторов гликоген-синтетазы-киназы-3 бета прямого и непрямого действия (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2012;8(6):37–42. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2012-6-37

34. Ma J, Zhang GY. Lithium reduced N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2A tyrosine phosphorylation and its interactions with Src and Fyn mediated by PSD-95 in rat hippocampus following cerebral ischemia. Neurosci Lett. 2003;348(3):185–189. PMID: 12932824 https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00784-5

35. Bian Q, Shi T, Chuang DM, Qian Y. Lithium reduces ischemia-induced hippocampal ca1 damage and behavioral deficits in gerbils. Brain Res. 2007;1184:270–276. PMID: 18028886 https://doi.org/10.1016/j.brainres.2007.09.054

36. Chalecka-Franaszek E, Chuang DM. Lithium activates the serine/ threonine kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:8745–8750. PMID: 10411946 https://doi.org/10.1073/pnas.96.15.8745

37. Franks NP, Dickinson R, de Sousa SL, Hall AC, Liebet WR. How does xenon produce anaesthesia? Nature. 1998;396(6709):324. PMID: 9845069 https://doi.org/10.1038/24525

38. Wilhelm S., Ma D., Maze M., Franks N.P. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury. Anesthesiology. 2002;96(6):1485– 1491. PMID: 12170064 https://doi.org/10.1097/00000542-200206000-00031

39. Nutma S, le Feber J, Hofmeijer J. Neuroprotective Treatment of Postanoxic Encephalopathy: A Review of Clinical Evidence. Front Neurol. 2021;12:614698. PMID: 33679581 https://doi.org/10.3389/fneur.2021.614698

40. D’Anna R, Rolf R, Mark C. Update of the organoprotective properties of xenon and argon: from bench to beside. Intensive Care Med Exp. 2020;8(1):11. PMID: 32096000 https://doi.org/10.1186/s40635-020-0294-6

41. Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шпичко А.И., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., Петриков С.С. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований. Неотложная медицинская помощь. Журнал им. Н.В. Склифосовского. 2020;9(1):85–95. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-1-85-95

42. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and metaanalysis. Lancet. 2012;379:721–728. PMID: 22265699 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61516-X

43. Гребенчиков О.А., Лобанов А.В., Шайхутдинова Э.Р., Кузовлев А.Н., Ершов А.В., Лихванцев В.В. Кардиопротекторные свойства хлорида лития на модели инфаркта миокарда у крыс. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2019;23(2):43–49. https://doi.org/10.21688/1681-3472-2019-2-43-49

44. Черпаков Р.А., Гребенчиков О.А., Плотников Е.Ю., Лихванцев В.В. Сравнительная эффективность фармакологического прекондиционирования на основе даларгина и лития на модели гентамициновой нефротоксичности. Анестезиология и реаниматология. 2015; 60(1):58–63. PMID: 26027228

45. Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б., Зорова Л.Д., Певзнер И.Б., Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В., и др. Лечение отёков головного и спинного мозга ишемического, травматического токсического и инфекционного генеза с помощью гипертонического раствора солей лития. Евразийский патент № 021560. Выдача от 30.07.2015 URL: https://www.eapo.org/en/publications/publicat/viewpubl.php?id=021560 [Дата обращения 8 декабря 2021 г.]

46. Orellana-Urzúa S, Rojas I, Líbano L, Rodrigo R. Pathophysiology of Ischemic Stroke: Role of Oxidative Stress. Curr Pharm Des. 2020;26(34):4246–4260. PMID: 32640953 https://doi.org/10.2174/1381612826666200708133912