Влияние ксенона на провоспалительную активацию и апоптоз нейтрофилов человека в условиях ex vivo

Актуальность. Синдром системного воспалительного ответа, лежащий в основе повреждающего действия факторов инфекционного и неинфекционного генеза, может стать причиной полиорганной недостаточности. Степень его выраженности определяется в том числе активацией нейтрофилов. В работе освещены новые механизмы противовоспалительного действия ингаляционного анестетика ксенона, опосредованные снижением способности нейтрофилов к провоспалительной реакции.

Цель исследования. Оценить влияние ксенона на активацию нейтрофилов человека в условиях ex vivo.

Материал и методы. Проведено изучение влияния ингаляции ксенона на снижение способности нейтрофилов к провоспалительной активации путем снижения экспрессии молекул адгезии CD11b и CD66b на поверхности нейтрофилов и на фосфорилирование провоспалительных киназ: ERK1/2 и киназы — р38 в нейтрофилах здоровых добровольцев.

Результаты. Применение ксенона в дозе 30 об. % в течение 60 минут у здоровых добровольцев статистически значимо снижает способность нейтрофилов к провоспалительной активации. Добавление к среде инкубации нейтрофилов липополисахарида (ЛПС) вызывает их выраженную активацию, статистически значимо увеличивая фосфорилирование ключевых провоспалительных киназ нейтрофилов ERK1/2 и киназы — р38. Ингаляция ксенона у добровольцев (30% в течение 60 минут) обладает выраженным противовоспалительным эффектом на нейтрофилы, стимулированные ЛПС, уменьшая их активацию путем ингибирования провоспалительной киназы ERK1/2 и провоспалительной МАР-киназы р38.

Заключение. Настоящее исследование, выполненное на выделенных нейтрофилах добровольцев, которым была проведена ингаляция ксенона, выявило противовоспалительные свойства инертного газа ксенона, что, на наш взгляд, может иметь прямое отношение к выявлению механизма его нейропротекторных свойств. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований позволяют предположить, что ксенон имеет выраженный плейотропный механизм защиты головного мозга. Это и частичная блокада NMDA-рецепторов, и фосфорилирование фермента гликогенсинтазы-3β, и ограничение воспалительной активации нейтрофилов.

Выводы. Ингаляция ксенона у добровольцев (30% в течение 60 минут) обладает выраженным противовоспалительным эффектом на нейтрофилы, стимулированные липополисахаридами, уменьшая их активацию путем ингибирования провоспалительной киназы ERK1/2 и провоспалительной МАРкиназы р38, а также снижая экспрессию маркеров активации и дегрануляции CD11b и CD66b на поверхности нейтрофилов. Стимуляция липополисахаридами статистически значимо уменьшает спонтанный апоптоз нейтрофилов, в то время как ксенон увеличивает способность нейтрофилов к апоптозу, что, вероятно, будет способствовать разрешению воспаления.

1. Balk RA. Systemic inflammatory response syndrome (SIRS): Where did it come from and is it still relevant today? Virulence. 2014;5(1):20–26. PMID: 24280933 https://doi.org/10.4161/viru.27135

2. Cheng Z, Abrams ST, Toh J, Wang SS, Wang Z, Yu Q, et al. The Critical Roles and Mechanisms of Immune Cell Death in Sepsis. Front Immunol. 2020;11:1918. PMID: 32983116 https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01918

3. Alexander JJ, Jacob A, Cunningham P, Hensley L, Quigg RJ. TNF is a key mediator of septic encephalopathy acting through its receptor, TNF receptor-1. Neurochem Int. 2008;52(3):447–456. PMID: 17884256 https://doi.org/10.1016/j.neuint.2007.08.00

4. Jaffer U, Wade RG, Gourlay T. Cytokines in the systemic inflammatory response syndrome: a review. HSR Proc Intensive Care Cardiovasc Anesth. 2010;2(3):161–175. PMID: 23441054

5. Guisasola MC, Alonso B, Bravo B, Vaquero J, Chana F. An overview of cytokines and heat shock response in polytraumatized patients. Cell Stress Chaperones. 2018;23(4):483–489. PMID: 29101529 https://doi.org/10.1007/s12192-017-0859-9

6. Schmidt T, Zündorf J, Grüger T, Brandenburg K, Reiners AL, Zinserling J, et al. CD66b overexpression and homotypic aggregation of human peripheral blood neutrophils after activation by a gram-positive stimulus. J Leukoc Biol. 2012;91(5):791–802. PMID: 22319104 https://doi.org/10.1189/jlb.0911483

7. Muller Kobold AC, Tulleken JE, Zijlstra JG, Sluiter W, Hermans J, Kallenberg CG, et al. Leukocyte activation in sepsis; correlations with disease state and mortality. Int Care Med. 2000;26(7):883–892. PMID: 10990102 https://doi.org/10.1007/s001340051277

8. Parkos CA, Colgan SP, Madara JL. Interactions of neutrophils with epithelial cells: lessons from the intestine. J Am Soc Nephrol. 1994;5(2):138-152. PMID: 7993993 https://doi.org/10.1681/ASN.V52138

9. Mortaz E, Zadian SS, Shahir M, Folkerts G, Garssen J, Mumby S, et al. Does Neutrophil Phenotype Predict the Survival of Trauma Patients? Front Immunol. 2019;10:2122. PMID: 31552051 https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02122

10. Pillay J, den Braber I, Vrisekoop N, Kwast LM, de Boer RJ, Borghans JA, et al. In vivo labeling with 2H2O reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days. Blood. 2010;116(4):625–627. PMID: 20410504 https://doi.org/10.1182/blood-2010-01-259028

11. Yuyun X, Fan Y, Weiping W, Qing Y, Bingwei S. Metabolomic analysis of spontaneous neutrophil apoptosis reveals the potential involvement of glutathione depletion. Innate Immun. 2021;27(1):31–40. PMID: 32910715 https://doi.org/10.1177/1753425920951985

12. Bartels M, Murphy K, Rieter E, Bruin M. Understanding chronic neutropenia: life is short. Br J Haematol. 2016;172(2):157–169. PMID: 26456767 https://doi.org/10.1111/bjh.13798

13. Collard CD, Park KA, Montalto MC, Alapati S, Buras JA, Stahl GL, Colgan SP. Neutrophil-derived glutamate regulates vascular endothelial barrier function. J Biol Chem. 2002;277(17):14801–14811. PMID: 11847215 https://doi.org/10.1074/jbc.M110557200

14. Kotz KT, Xiao W, Miller-Graziano C, Qian WJ, Russom A, Warner EA, et al. Clinical microfluidics for neutrophil genomics and proteomics. Nat Med. 2010;16(9):1042–1047. PMID: 20802500 https://doi.org/10.1038/nm.2205

15. Dorsett CR, McGuire JL, DePasquale EA, Gardner AE, Floyd CL, McCullumsmith RE. Glutamate Neurotransmission in Rodent Models of Traumatic Brain Injury. J Neurotrauma. 2017;34(2):263–272. PMID: 27256113 https://doi.org/10.1089/neu.2015.4373

16. Del Arroyo AG, Hadjihambi A, Sanchez J, Turovsky E, Kasymov V, Cain D, et al. NMDA receptor modulation of glutamate release in activated neutrophils. EBioMedicine. 2019;47:457–469. PMID: 31401196 https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.004

17. de Sousa SL, Dickinson R, Lieb WR, Franks NP. Contrasting synaptic actions of the inhalational general anesthetics isoflurane and xenon. Anesthesiology. 2000;92(4):1055–1066. PMID: 10754626 https://doi.org/10.1097/00000542-200004000-00024

18. Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шпичко А.И., Евсеев А.К., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., и др. Нейропротективные свойства ксенона по данным экспериментальных исследований. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020;9(1):85–95. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-1-85-95

19. Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury. Nature. 2010;464(7285):104–107. PMID: 20203610 https://doi.org/10.1038/nature08780

20. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F, Ong BE, Radyushkin K, Aldhoun J, et al. Xenon improves long-term cognitive function, reduces neuronal loss and chronic neuroinflammation, and improves survival after traumatic brain injury in mice. Br J Anaesth. 2019;123(1):60–73. PMID: 31122738 https://doi.org/10.1016/j.bja.2019.02.032

21. Шпичко А.И., Гребенчиков О.А., Молчанов И.В., Шабанов А.К., Шпичко Н.П., Каданцева К.К. Кардиопротективные свойства ксенона. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020;9(2):264–272. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-2-264-272

22. Лихванцев В.В., Скрипкин Ю.В., Гребенчиков О.А., Шапошников Б.А., Мироненко А.В. Механизмы действия и основные эффекты галогенсодержащих анестетиков. Вестник интенсивной терапии. 2013;(3):44–51.

23. Мороз В.В., Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А. Современные тенденции в развитии анестезиологии. Общая реаниматология. 2012; 8(4):118–122.

24. Мороз В.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков О.А., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л., Черпаков Р.А., и др. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохимические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после операций аортокоронарного шунтирования. Общая реаниматология. 2013;9(5):29–35.

25. Гребенчиков О.А., Скрипкин Ю.В., Герасименко О.Н., Каданцева К.К., Бачинский А.Л., Берикашвили Л.Б., Лихванцев В.В. Неанестетические эффекты современных галогенсодержащих анестетиков. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020;24(2):26–45. http://dx.doi.org/10.21688/1681-3472-2020-2-26-45

26. Кузовлев А.Н., Шпичко А.И., Рыжков И.А., Гребенчиков О.А., Шабанов А.К., Хусаинов Ш.Ж., и др. Влияние ксенона на фосфорилирование киназы гликогенсинтазы-3β и антиоксидантные ферменты в мозге крыс. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2020;9(4):564–572. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-4-564-572

27. Гребенчиков О.А., Аврущенко М.Ш., Борисов К.Ю., Ильин Ю.В., Лихванцев В.В. Нейропротекторные эффекты севофлурана на модели тотальной ишемии-реперфузии. Клиническая патофизиология. 2014;(2):57–64.

28. Пирадов М.А., Крылов В.В., Белкин А.А., Петриков С.С. Инсульты. В кн.: Гельфанд Б.Р., Заболотских И.Б. (ред.) Интенсивная терапия. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. Гл. 2. с. 288–309.

29. Шабанов А.К., Картавенко В.И., Петриков С.С., Марутян З.Г., Разумный П.А., Черненькая Т.В., и др. Тяжелая сочетанная черепномозговая травма: особенности клинического течения и исходы. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2017;6(4):324–330. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2017-6-4-324-330