Нарушение обмена железа — универсальный патогенетический фактор в поражении органов и систем при COVID-19

Актуальность. Вопрос патогенеза COVID-19 остается одним из самых актуальных. В литературе обсуждается роль железа в качестве фактора, поддерживающего воспалительные процессы, гиперкоагуляцию и кризис микроциркуляции при тяжелом течении COVID-19.

Цель исследования. Выявление изменений показателей обмена железа у больных с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией.

Материал и методы. В настоящем исследовании использованы контент-анализ имеющихся научных публикаций и собственные наблюдения за особенностями клинической картины и лабораторных параметров у пациентов с тяжелым течением COVID-19, имевших гиперферритинемию в период наибольших проявлений заболевания. Основная группа состояла из 30 пациентов, госпитализированных в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко» с диагнозом «COVID-19, двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение» и гиперферритинемией. Диагноз новой коронавирусной инфекции подтверждался визуализацией двустороннего вирусного поражения легких при компьютерной томографии грудной клетки, положительным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 и наличием иммуноглобулинов к SARS-CoV-2. Группу сравнения составили 20 здоровых добровольцев. В работе дана оценка биохимических показателей обмена железа, фибринолиза и маркеров воспаления. Изменения, связанные с нарушением обмена железа, оценивали по уровню сывороточного железа, трансферрина, суточной и индуцированной экскреции железа с мочой. Статистическую обработку осуществляли с помощью непараметрических методов.

Результаты. У всех пациентов с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией отмечались статистически значимые признаки нарушения метаболизма железа, воспаления и фибринолиза — снижение уровня сывороточного трансферрина (p<0,001), железа (p><0,005) и альбумина (p><0,001), лимфоцитов (p><0,001) в крови, повышение содержания в ней лейкоцитов (p><0,001), нейтрофилов (p><0,001), СРБ (p><0,005), ИЛ-6 (p><0,001), D-димера (p><0,005), а также увеличение суточной (p><0,005) и индуцированной экскреции железа с мочой (p><0,001). заключение Проведенное исследование показало, что в патогенезе тяжелого течения COVID-19 имеет место нарушение метаболизма железа и наличие свободной фракции железа. Появление свободного железа может быть вызвано повреждением клеток с высвобождением железа из цитохромов, миоглобина, гемоглобина либо нарушением процессов связывания железа с трансферрином, что может быть результатом изменения структуры белка или нарушением процесса окисления железа в трехвалентное состояние. При оценке степени вирусного влияния на организм следует учитывать и влияние различных регуляторов метаболизма железа, а также оценку уровня свободного, не связанного с трансферрином железа. Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, обмен железа, свободное железо, ферритин, трансферрин, NTBI, nontransferrin bound iron>˂0,001), железа (p˂0,005) и альбумина (p˂0,001), лимфоцитов (p˂0,001) в крови, повышение содержания в ней лейкоцитов (p˂0,001), нейтрофилов (p˂0,001), СРБ (p˂0,005), ИЛ-6 (p˂0,001), D-димера (p˂0,005), а также увеличение суточной (p0,005) и индуцированной экскреции железа с мочой (p˂0,001).

Заключение. Проведенное исследование показало, что в патогенезе тяжелого течения COVID-19 имеет место нарушение метаболизма железа и наличие свободной фракции железа. Появление свободного железа может быть вызвано повреждением клеток с высвобождением железа из цитохромов, миоглобина, гемоглобина либо нарушением процессов связывания железа с трансферрином, что может быть результатом изменения структуры белка или нарушением процесса окисления железа в трехвалентное состояние. При оценке степени вирусного влияния на организм следует учитывать и влияние различных регуляторов метаболизма железа, а также оценку уровня свободного, не связанного с трансферрином железа. 

1. Henry BM, Santos de Oliveira MH, Benoit S, Plebani M, Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1021– 1028. PMID: 32286245 http://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369

2. Bolondi G, Russo E, Gamberini E, Circelli A, Meca MCC, Brogi E, et al. Iron metabolism and lymphocyte characterisation during Covid-19 infection in ICU patients: an observational cohort study. World J Emerg Surg. 2020;15(1):41. PMID: 32605582 http://doi.org/10.1186/s13017-020-00323-2

3. Shah A, Frost JN, Aaron L, Donovan K, Drakesmith H. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID19. Crit Care. 2020;24(1):320. PMID: 32517773 http://doi.org/10.1186/s13054-020-03051-w

4. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Serum Iron Level as a Potential Predictor of Coronavirus Disease 2019 Severity and Mortality: A Retrospective Study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(7):ofaa250. PMID: 32661499 http://doi.org/10.1093/ofid/ofaa250 eCollection 2020 Jul.

5. Zhou C, Chen Y, Ji Y, He X, Xue D. Increased Serum Levels of Hepcidin and Ferritin Are Associated with Severity of COVID-19. Med Sci Monit. 2020;26:e926178. PMID: 32978363 http://doi.org/10.12659/MSM.926178

6. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276(11):7811–7819. PMID: 11113132 http://doi.org/10.1074/jbc.M008923200

7. Nairz M, Haschka D, Demetz E, Weiss G. Iron at the interface of immunity and infection. Front Pharmacol. 2014;5:152. PMID: 25076907 http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00152 eCollection 2014.

8. Wenzhong L, Hualan L. COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. ChemRxiv 2020. Preprint. http://doi.org/10.26434/chemrxiv.11938173.v4 Corpus ID: 214621531

9. Ehsani S. COVID-19 and iron dysregulation: distant sequence similarity between hepcidin and the novel coronavirus spike glycoprotein. Biol Direct. 2020;15(1):19. PMID: 33066821 http://doi.org/10.1186/s13062-020-00275-2

10. McLaughlin K, Bechtel M, Bojkova D, Münch C, Ciesek S, Wass M, et al. COVID-19-Related Coagulopathy-Is Transferrin a Missing Link? Diagnostics (Basel). 2020;10(8):539. PMID: 32751741 http://doi.org/10.3390/diagnostics10080539

11. Luck A, Mason A. Transferrin-mediated cellular iron delivery. Curr Top Membr. 2012;69:3–35. PMID: 23046645 http://doi.org/10.1016/B978-0-12-394390-3.00001-X

12. Tang X, Zhang Z, Fang M, Han Y, Wang G, Wang S, et al. Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res. 2020;30(2):119–132. PMID: 31811276 http://doi.org/10.1038/s41422-019-0260-6

13. Gordon D, Jang G, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583(7816):459–468. PMID: 32353859 http://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

14. Vlahakos D, Arkadopoulos N, Kostopanagiotou G, Siasiakou S, Kaklamanis L, Degiannis D, et al. Deferoxamine attenuates lipid peroxidation, blocks interleukin-6 production, ameliorates sepsis inflammatory response syndrome, and confers renoprotection after acute hepatic ischemia in pigs. Artif Organs. 2012;36(4):400–408. PMID: 22187937 http://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2011.01385.x

15. Конькова Т.В., Каталевич А.М., Гуриков П.А., Рысев А.П., Меньшутина Н.В. Гетерогенные катализаторы Фентона на основе мезопористых силикагелей, полученные сушкой в среде сверхкритического диоксида углерода. Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2012;8(4):29–35.

16. Kim J, Wessling-Resnick M. The Role of Iron Metabolism in Lung Inflammation and Injury. J Allergy Ther. 2012;3(Suppl 4):004. PMID: 29226014 http://doi.org/10.4172/2155-6121.S4-004

17. Koo S, Casper K, Otto K, Gira A, Swerlick R. Iron chelators inhibit VCAM-1 expression in human dermal microvascular endothelial cells. J Invest Dermatol. 2003;120(5):871–879. PMID: 12713595 http://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2003.12144.x

18. Lipinski B, Pretorius E. Iron-induced fibrin in cardiovascular disease. Curr Neurovasc Res. 2013;10(3):269-274. PMID: 23721262 http://doi.org/10.2174/15672026113109990016

19. Gill D, Brewer C, Monori G, Trégouët D, Franceschini N, Giambartolomei C. Effects of Genetically Determined Iron Status on Risk of Venous Thromboembolism and Carotid Atherosclerotic Disease: A Mendelian Randomization Study. J Am Heart Assoc. 2019;8(15):e012994 PMID: 31310728 http://doi.org/10.1161/JAHA.119.012994

20. Praticó D, Pasin M, Barry O, Ghiselli A, Sabatino G, Iuliano L, et. al. Irondependent human platelet activation and hydroxyl radical formation: involvement of protein kinase C. Circulation. 1999;99(24):3118–3124. PMID: 10377074 http://doi.org/10.1161/01.cir.99.24.3118

21. Gordan R, Fefelova N, Gwathmey J, Xie L. Iron Overload, Oxidative Stress and Calcium Mishandling in Cardiomyocytes: Role of the Mitochondrial Permeability Transition Pore. Antioxidants (Basel). 2020;9(8):758. PMID: 32824344 http://doi.org/10.3390/antiox9080758

22. Gordan R, Wongjaikam S, Gwathmey J, Chattipakorn N, Chattipakorn S, Xie L. Involvement of cytosolic and mitochondrial iron in iron overload cardiomyopathy: an update. Heart Fail Rev. 2018;23(5):801–816. PMID: 29675595 http://doi.org/10.1007/s10741-018-9700-5

23. Сависько А.А., Лагутеева Н.Е., Теплякова Е.Д., Шестопалов А.В. Роль нарушения метаболизма железа в развитии нарушений ритма и проводимости у детей с острым лейкозом. Медицинский вестник Юга России. 2015;(3):94–100.

24. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

25. Bannerman R, Callender S, Williams D. Effect of Desferrioxamine and D.T.P.A. in Iron Overload. Br Med J. 1962;2(5319):1573–1577. PMID: 20789564 http://doi.org/10.1136/bmj.2.5319.1573

26. Balcerzak S, Westerman M, Heinle E, Taylor F. Measurement of iron stores using deferoxamine. Ann Intern Med. 1968;68(3):518–525. PMID: 5643675 http://doi.org/10.7326/0003-4819-68-3-518

27. Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York: McGrawHill; 2015. p. 1503-1513.

28. Edeas M, Saleh J, Peyssonnaux C. Iron: Innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303–305. PMID: 32497811 http://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.05.110

29. Vlahakos V, Marathias K, Arkadopoulos N, Vlahakos D. Hyperferritinemia in patients with COVID-19: An opportunity for iron chelation? Artif Organs. 2021;45(2):163–167. PMID: 32882061 https://doi.org/10.1111/aor.13812

30. Liu W, Zhang Sh, Nekhai S, Liu S. Depriving Iron Supply to the Virus Represents a Promising Adjuvant Therapeutic Against Viral Survival. Curr Clin Microbiol Rep. 2020 Apr 20:1–7. PMID: 32318324 http://doi.org/10.1007/s40588-020-00140-w Online ahead of print.

31. Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Шикалова И.А., Вознюк И.А. Ацидоз и токсический гемолиз – цели патогенетического лечения полиорганной патологии при COVID-19. Вестник восстановительной медицины. 2020;97(3):25–30. http://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30