nmpЖурнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь»Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care"2223-90222541-8017“N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine”10.23934/2223-9022-2020-9-3-391-399nmp-948Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESВлияние полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C9 на клиническую эффективность трамадола и кеторолака при использовании протокола ускоренного восстановления у пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, перенесших холецистэктомиюThe Effect of Polymorphisms in the CYP2D6 and CYP2C9 Genes on the Clinical Efficacy of Tramadol and Ketorolac When Using the Accelerated Recovery Protocol in Patients With Uncomplicated Acute Calculous Cholecystitis Who Underwent Cholecystectomyhttps://orcid.org/0000-0003-4367-637XМурадянА. А.MuradyanA. A.

Мурадян Андраник Александрович аспирант кафедры неотложной и общей хирургии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 

Andranik A. Muradyan postgraduate student of the Department of Emergency and General Surgery

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 1259933 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090 

andranik_muradian@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5724-6034БлаговестновД. А.BlagovestnovD. A.

Благовестнов Дмитрий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неотложной и общей хирургии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 

Dmitry A. Blagovestnov Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Emergency and General Surgery

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 1259933 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090 

sklifkafedra@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Dmitry A. Sychev Doctor of Medical Sciences, Professor, Professor of the Russian Academy of Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Rector; Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

dimasychev@mail.ruЯрцевП. А.YartsevP. A.

Ярцев Петр Андреевич доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения неотложной хирургии, эндоскопии и интенсивной терапии ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», профессор кафедры неотложной и общей хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 

Pyotr A. Yartsev Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Emergency Surgery, Endoscopy and Intensive Therapy, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine, Professor of the Department of Emergency and General Surgery, Russian Medical Academy of Continuous Postgraduate Education

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 1259933 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090 

peter-yartsev@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1051-7663РогальМ. Л.RogalM. L.

Рогаль Михаил Леонидович доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», профессор кафедры неотложной и общей хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Mikhail L. Rogal Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Science, N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine; Professor of the Department of Emergency and General Surgery, Russian Medical Academy of Continuous Postgraduate Education

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

rogal1961@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3980-0921КеримоваЛ. Н.KerimovaL. N.

Керимова Лейла Набиевна ординатор кафедры неотложной и общей хирургии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 

Leyla N. Kerimova Resident of the Department of Emergency and General Surgery

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 1259933 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090 

leila1814@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1613-1203КорошвилиВ. Т.KoroshviliV. T.

Корошвили Вадим Теймуразович старший лаборант кафедры неотложной и общей хирургии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Vadim T. Koroshvili Senior Laboratory Assistant, Department of Emergency and General Surgery

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 125993

koroshvili2010@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0892-7153ЕпифановаИ. А.YepifanovaI. A.

Епифанова Ирина Павловна старший лаборант кафедры неотложной и общей хирургии

125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3 

Irina P. Yepifanova Senior Laboratory Assistant, Department of Emergency and General Surgery

2/1 b. 1 Barrikadnaya St., Moscow 1259933 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090 

epifanovaip@yandex.ruФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» МЗ РФ; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»РоссияRussian Medical Academy of Continuous Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation; N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine of the Moscow Healthcare DepartmentRussian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования» МЗ РФРоссияRussian Medical Academy of Continuous Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation20202210202093391399Copyright © Мурадян А.А., Благовестнов Д.А., Сычев Д.А., Ярцев П.А., Рогаль М.Л., Керимова Л.Н., Корошвили В.Т., Епифанова И.А., 20202020Мурадян А.А., Благовестнов Д.А., Сычев Д.А., Ярцев П.А., Рогаль М.Л., Керимова Л.Н., Корошвили В.Т., Епифанова И.А.Muradyan A.A., Blagovestnov D.A., Sychev D.A., Yartsev P.A., Rogal M.L., Kerimova L.N., Koroshvili V.T., Yepifanova I.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jnmp.ru/jour/article/view/948Актуальность

Актуальность. Одним из ключевых компонентов всех протоколов ускоренного восстановления (ПУВ), помимо минимизации операционного доступа, является адекватная послеоперационная аналгезия. Несмотря на это применяемые комбинации послеоперационного обезболивания не лишены недостатков, таких как недостаточно эффективная послеоперационная аналгезия и наличие побочных эффектов от используемых препаратов. Применение фармакогенетического подхода к обезболивающей терапии с целью ее персонализации может повысить эффективность и безопасность применения анальгетиков. В частности, наличие неактивного аллеля CYP2D6*4, при котором снижено преобразование трамадола в его активный метаболит, способствует недостаточной эффективности препарата. Что касается нестероидных противовоспалительных препаратов, наличие полиморфизмов CYP2C9*2/*3 приводит к снижению метаболизма лекарств и более длительному периоду полувыведения, вследствие чего может усилиться клинический эффект и повыситься риск нежелательных реакций. Таким образом генотипирование пациентов с определением наличия конкретных генетических полиморфизмов может рационализировать послеоперационную аналгезию.

Цель

Цель. Оценка возможной ассоциации полиморфизмов генов CYP2D6 и CYP2C9 с клинической эффективностью трамадола и кеторолака в отношении послеоперационной боли.

Материал и методы

Материал и методы. В этом обсервационном клиническом исследовании принимали участие 107 пациентов с неосложненным острым калькулезным холециститом, которым выполняли видеолапароскопическую холецистэктомию и проводили периоперационное лечение согласно оптимизированному ПУВ. Всем пациентам осуществлялся забор цельной крови с последующим генотипированием методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Обезболивающая эффективность оценивалась при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и опросника боли Мак-Гилла.

Результаты

Результаты. У носителей CYP2D6*4 болевой синдром был выше, чем у носителей дикого типа, по данным ВАШ и болевого опросника Мак-Гилла во все исследуемые промежутки. У носителей CYP2C9*2 болевой синдром был ниже, чем у носителей дикого типа во все исследуемые промежутки. У носителей CYP2C9*3 болевой синдром был ниже только через 2 и 6 часов, а также по данным оценочной шкалы боли Мак-Гилла.

Выводы

Выводы. 1. Наличие полиморфного маркера CYP2D6*4 может снизить эффективность послеоперационного обезболивания трамадолом по сравнению с диким типом. 2. Наличие полиморфного маркера CYP2C9*2 и CYP2C9*3 может повысить эффективность обезболивания кеторолаком по сравнению с диким типом.

Relevance

Relevance. One of the key components of the accelerated recovery protocols (ARP), in addition to minimizing the surgical approach, is an adequate postoperative analgesia. Despite this, applied postoperative analgesia combinations are not devoid of drawbacks, such as lack of effective postoperative analgesia and the presence of side effect. The use of a pharmacogenetic approach to analgesic therapy for the purpose of its personalization may increase the effectiveness and safety of the use of analgesics. In particular, the presence of an inactive CYP2D6*4 allele , in which the conversion of tramadol to its active metabolite is reduced, contributes to the insufficient efficacy of the drug. As for non-steroidal anti-inflammatory drugs, the presence of CYP2C9*2/*3 polymorphisms leads to a decrease in drug metabolism and a longer half-life, resulting in the increase of the clinical effect and the risk of adverse reactions. Thus, genotyping of patients with the determination of the presence of specific genetic factors can rationalize the postoperative analgesia.

Aim of study

Aim of study. Evaluation of the possible association of polymorphisms of the CYP2D6 and CYP2C9 genes with the clinical efficacy of tramadol and ketorolac in relation to postoperative pain.

Material and methods

Material and methods. This observational clinical study involved 107 patients with uncomplicated acute calculous cholecystitis who underwent videolaparoscopic cholecystectomy and perioperative treatment according to ARP. All patients underwent whole blood sampling followed by real-time polymerase chain reaction genotyping. Analgesic efficacy was assessed using a visual analog scale (VAS) and McGill Pain Questionnaire.

Results

Results. In CYP2D64* carriers pain was higher than that of wild-type carriers, according to VAS and McGill Pain Questionnaire in all investigated periods. In carriers of CYP2C9*2, the pain syndrome was lower than in carriers of the wild type at all intervals studied. In carriers of CYP2C9*3 pain was lower only after 2 and 6 hours, also according to McGill Pain Questionnaire.

Conclusion

Conclusion. 1. The presence of the polymorphic marker CYP2D6*4 may reduce the efficacy of postoperative tramadol analgesia compared with wild type. 2. The presence of the polymorphic marker CYP2C9*2 and CYP2C9*3 may increase the efficacy of ketorolac pain relief compared to wild type.

трамадолкеторолаквидеолапароскопическая холецистэктомияCYP2D6CYP2C9Cytochrome P 450фармакогенетикаERAStramadolketorolacvideolaparoscopic cholecystectomyCYP2D6CYP2C9Cytochrome P 450pharmacogeneticsERASИсследование по генотипированию было поддержано государственным грантом президента Российской Федерации: НШ-2698.2020.7The genotyping study was supported by a state grant from the President of the Russian Federation: NSh-2698.2020.7ReferencesKehlet H. The stress response to anaesthesia and surgery: release mechanisms and and modifying factors. Clin Anaesthesiol. 1984;2:315–339.Kehlet H. The stress response to anaesthesia and surgery: release mechanisms and and modifying factors. Clin Anaesthesiol. 1984;2:315–339.Frazee R, Abernathy S, Davis M, Isbell T, Regner J, Smith R. Fast track pathway for perforated appendicitis. Am J Surg. 2017;213(4):739–741. PMID: 27816201 https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2016.08.006Frazee R, Abernathy S, Davis M, Isbell T, Regner J, Smith R. Fast track pathway for perforated appendicitis. Am J Surg. 2017;213(4):739–741. PMID: 27816201 https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2016.08.006Wu C, Raja S. Treatment of acute postoperative pain. Lancet. 2011;377(9784):2215–2225: PMID: 21704871 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60245-6Wu C, Raja S. Treatment of acute postoperative pain. Lancet. 2011;377(9784):2215–2225: PMID: 21704871 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60245-6Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике. Биомедицина. 2007;(6):29–47.Kukes VG, Sychev DA, Ramenskaya GV, Ignat’ev IV. Farmakogenetika sistemy biotransformatsii i transporterov lekarstvennykh sredstv: ot teorii k praktike. Journal Biomed. 2007;(6):29–47. (In Russ.)Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538–549: PMID: 12571262 https://doi.org/10.1056/NEJMra020526Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. N Engl J Med. 2003;348(6):538-549: PMID: 12571262 https://doi.org/10.1056/NEJMra020526Crews K, Hicks J, Pui C, Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics and Individualized Medicine: Translating Science Into Practice. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):467–475: PMID: 22948889 https://doi.org/10.1038/clpt.2012.120Crews K, Hicks J, Pui C, Relling MV, Evans WE. Pharmacogenomics and Individualized Medicine: Translating Science Into Practice. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):467–475: PMID: 22948889 https://doi.org/10.1038/clpt.2012.120Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008.Grachev SV, Sychev DA, Ramenskaya GV. Metabolizm lekarstvennykh sredstv. Nauchnye osnovy personalizirovannoy meditsiny. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2008. (In Russ.)Mercadante S. Opioid metabolism and clinical aspects. Eur J Pharmacol. 2015;769:71–78: PMID: 26522929 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.10.049Mercadante S. Opioid metabolism and clinical aspects. Eur J Pharmacol. 2015;769:71–78: PMID: 26522929 https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.10.049Stamer U, Musshoff F, Kobilay M, Madea B, Hoeft A, Stuber F. Concentrations of tramadol and O-desmethyltramadol enantiomers in different CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(1):41–47: PMID: 17361124 https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100152Stamer U, Musshoff F, Kobilay M, Madea B, Hoeft A, Stuber F. Concentrations of tramadol and O-desmethyltramadol enantiomers in different CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2007;82(1):41–47: PMID: 17361124 https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100152Yang Z, Arheart K, Morris R, Morris R, Zhang Y, Rodriguez Y, et al. CYP2D6 poor metabolizer genotype and smoking predict severe postoperative pain in female patients on arrival to the recovery room. Pain Med. 2012;13(4):604–609: PMID: 22497725 https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2012.01296.xYang Z, Arheart K, Morris R, Morris R, Zhang Y, Rodriguez Y, et al. CYP2D6 poor metabolizer genotype and smoking predict severe postoperative pain in female patients on arrival to the recovery room. Pain Med. 2012;13(4):604–609: PMID: 22497725 https://doi.org/10.1111/j.1526-4637.2012.01296.xSlanar O, Dupal P, Matouskova O, Vondrackova H, Pafko P, Perlik F. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms. Bratislava Med J. 2012;113(3):152155: PMID: 22428763 https://doi.org/10.4149/bll_2012_036Slanar O, Dupal P, Matouskova O, Vondrackova H, Pafko P, Perlik F. Tramadol efficacy in patients with postoperative pain in relation to CYP2D6 and MDR1 polymorphisms. Bratislava Med J. 2012;113(3):152155: PMID: 22428763 https://doi.org/10.4149/bll_2012_036Krasniqi V, Dimovski A, Domjanović I, Bilić I, Božina N. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2016;67(1):18: PMID: 27092633 https://doi.org/10.1515/aiht-2016-67-2754Krasniqi V, Dimovski A, Domjanović I, Bilić I, Božina N. How polymorphisms of the cytochrome P450 genes affect ibuprofen and diclofenac metabolism and toxicity. Arh Hig Rada Toksikol. 2016;67(1):18: PMID: 27092633 https://doi.org/10.1515/aiht-2016-67-2754Llerena A, Alvarez M, Dorado P, González I, Peñas-LLedó E, Pérez B, et al. Interethnic differences in the relevance of CYP2C9 genotype and environmental factors for diclofenac metabolism in Hispanics from Cuba and Spain. Pharmacogenomics J. 2013;14(3):229–234: PMID: 23959274 https://doi.org/10.1038/tpj.2013.28Llerena A, Alvarez M, Dorado P, González I, Peñas-LLedó E, Pérez B, et al. Interethnic differences in the relevance of CYP2C9 genotype and environmental factors for diclofenac metabolism in Hispanics from Cuba and Spain. Pharmacogenomics J. 2013;14(3):229–234: PMID: 23959274 https://doi.org/10.1038/tpj.2013.28Lee C., Pieper J.A, Frye R, Hinderliter AL, Blaisdell JA, Goldstein JA. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1 /*1, *1 /*2, and *1 /*3 genotypes. Eur J Clin Pharmacol Pharmacokinet Dispos. 2003;1(58):791–794: PMID: 12698304 https://doi.org/10.1007/s00228003-0574-6Lee C., Pieper J.A, Frye R, Hinderliter AL, Blaisdell JA, Goldstein JA. Differences in flurbiprofen pharmacokinetics between CYP2C9*1/*1, *1/*2, and *1/*3 genotypes. Eur J Clin Pharmacol Pharmacokinet Dispos. 2003;1(58):791–794: PMID: 12698304 https://doi.org/10.1007/s00228003-0574-6Zhang Y, Zhong D, Si D, Guo Y, Chen X, Zhou H. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):14–17: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002Zhang Y, Zhong D, Si D, Guo Y, Chen X, Zhou H. Lornoxicam pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(1):14–17: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002Vianna-Jorge R, Perini J, Rondinelli E, Suarez-Kurtz G. CYP2C9 genotypes and the pharmacokinetics of tenoxicam in Brazilians*1. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(1):18–26: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002Vianna-Jorge R, Perini J, Rondinelli E, Suarez-Kurtz G. CYP2C9 genotypes and the pharmacokinetics of tenoxicam in Brazilians*1. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(1):18–26: PMID: 15229460 https://doi.org/10.1016/j.clpt.2004.03.002Crews K, Gaedigk A, Dunnenberger H, Leeder JS, Klein TE, Caudle KE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376–382: PMID: 24458010 https://doi.org/10.1038/clpt.2013.254Crews K, Gaedigk A, Dunnenberger H, Leeder JS, Klein TE, Caudle KE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for Cytochrome P450 2D6 Genotype and Codeine Therapy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376–382: PMID: 24458010 https://doi.org/10.1038/clpt.2013.254Balyan R, Mecoli M, Venkatasubramanian R, Chidambaran V, Kamos N, Clay S, et al. CYP2D6 pharmacogenetic and oxycodone pharmacokinetic association study in pediatric surgical patients. Pharmacogenomics. 2017;18(4):337–348: PMID: 28244808 https://doi.org/10.2217/pgs2016-0183Balyan R, Mecoli M, Venkatasubramanian R, Chidambaran V, Kamos N, Clay S, et al. CYP2D6 pharmacogenetic and oxycodone pharmacokinetic association study in pediatric surgical patients. Pharmacogenomics. 2017;18(4):337–348: PMID: 28244808 https://doi.org/10.2217/pgs2016-0183Owusu Obeng A, Hamadeh I, Smith M. Review of Opioid Pharmacogenetics and Considerations for Pain Management. Pharmacotherapy. 2017;37(9):1105–1121: PMID: 28699646 https://doi.org/10.1002/phar.1986Owusu Obeng A, Hamadeh I, Smith M. Review of Opioid Pharmacogenetics and Considerations for Pain Management. Pharmacotherapy. 2017;37(9):1105–1121: PMID: 28699646 https://doi.org/10.1002/phar.1986Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, Denoyelle F, Loriot M-A, Broly F, et al. A Case of Respiratory Depression in a Child With Ultrarapid CYP2D6 Metabolism After Tramadol. Pediatrics. 2015;135(3):753–755: PMID: 25647677 https://doi.org/10.1542/peds.2014-2673Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, Denoyelle F, Loriot M-A, Broly F, et al. A Case of Respiratory Depression in a Child With Ultrarapid CYP2D6 Metabolism After Tramadol. Pediatrics. 2015;135(3):753–755: PMID: 25647677 https://doi.org/10.1542/peds.2014-2673Kelly L, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More Codeine Fatalities After Tonsillectomy in North American Children. Pediatrics. 2012;129(5):1343–1347: PMID: 22492761 https://doi.org/10.1542/peds.2011-2538Kelly L, Rieder M, van den Anker J, Malkin B, Ross C, Neely MN, et al. More Codeine Fatalities After Tonsillectomy in North American Children. Pediatrics. 2012;129(5):1343–1347: PMID: 22492761 https://doi.org/10.1542/peds.2011-2538Соколов Д.А., Любошевский П.А., Ганерт А.Н. Влияние полиморфизмов гена цитохрома Р-450 на основной и побочные эффекты трамдола. Регионарная анестезия и лечение острой боли. 2017;11(4):240–246.Sokolov DA, Lyuboshevskiy PA, Ganert AN. Influence of Cytochrome P-450 Genetic Polymorphisms on the Main and Side Effects of Tramadol in the Postoperative Period. Regional Anesthesia and Acute Pain Management. 2017;11(4):240–246. https://doi.org/10.18821/19936508-2017-11-4-240-246 (In Russ.)Dong H, Lu S, Zhang R, Liu D-D, Zhang Y-Z, Song C-Y. Effect of the CYP2D6 gene polymorphism on postoperative analgesia of tramadol in Han nationality nephrectomy patients. Eur J Clin Pharmacol. 2015;(246):681–686: PMID: 25948472 https://doi.org/10.1007/s00228015-1857-4Dong H, Lu S, Zhang R, Liu D-D, Zhang Y-Z, Song C-Y. Effect of the CYP2D6 gene polymorphism on postoperative analgesia of tramadol in Han nationality nephrectomy patients. Eur J Clin Pharmacol. 2015;(246):681–686: PMID: 25948472 https://doi.org/10.1007/s00228015-1857-4Wang G, Zhang H, He F, Fang XM. Effect of the CYP2D6*10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese population. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(11):927–931: PMID: 16960721 https://doi.org/10.1007/s00228-006-0191-2Wang G, Zhang H, He F, Fang XM. Effect of the CYP2D6*10 C188T polymorphism on postoperative tramadol analgesia in a Chinese population. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62(11):927–931: PMID: 16960721 https://doi.org/10.1007/s00228-006-0191-2Martínez C, Blanco G, Ladero J, García-Martín E, Taxonera C, Gamito FG, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2):205–208: PMID: 14707031 https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705623Martínez C, Blanco G, Ladero J, García-Martín E, Taxonera C, Gamito FG, et al. Genetic predisposition to acute gastrointestinal bleeding after NSAIDs use. Br J Pharmacol. 2004;141(2):205–208: PMID: 14707031 https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0705623Agúndez J, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: Is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607–620: PMID: 19422321 https://doi.org/10.1517/17425250902970998Agúndez J, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: Is a combination of pharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009;5(6):607–620: PMID: 19422321 https://doi.org/10.1517/17425250902970998Murto K, Lamontagne C, McFaul C, MacCormick J, Ramakko K-A, Aglipay M, et al. Celecoxib pharmacogenetics and pediatric adenotonsillectomy: a double-blinded randomized controlled study. Can J Anaesth. 2015;62(7):785–797: PMID: 25846344 https://doi.org/10.1007/s12630-015-0376-1Murto K, Lamontagne C, McFaul C, MacCormick J, Ramakko K-A, Aglipay M, et al. Celecoxib pharmacogenetics and pediatric adenotonsillectomy: a double-blinded randomized controlled study. Can J Anaesth. 2015;62(7):785–797: PMID: 25846344 https://doi.org/10.1007/s12630015-0376-1Calvo A, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio T, Brozoski DT, Faria FA, Santos CF. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581–1589: PMID: 28740425 https://doi.org/10.2147/JPR.S138147Calvo A, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio T, Brozoski DT, Faria FA, Santos CF. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581–1589: PMID: 28740425 https://doi.org/10.2147/JPR.S138147Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by Pharmacogenetics of Safety and Efficacy of Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs: A Review. Curr Drug Metab. 2014;15(3):326–343: PMID: 24524667 https://doi.org/10.2174/138920021566614020221445Rollason V, Samer CF, Daali Y, Desmeules JA. Prediction by Pharmacogenetics of Safety and Efficacy of Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs: A Review. Curr Drug Metab. 2014;15(3):326–343: PMID: 24524667 https://doi.org/10.2174/138920021566614020221445

The authors declare that there are no conflicts of interest present.