nmpЖурнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь»Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care"2223-90222541-8017“N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine”10.23934/2223-9022-2020-9-2-188-194nmp-920Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESХимико-токсикологическая диагностика острых отравлений клозапином, оланзапином, кветиапином и рисперидономChemical and Toxicological Diagnosis of Acute Poisoning with Clozapine, Olanzapine, Quetiapine and Risperidonehttps://orcid.org/0000-0002-0861-5945БеловаМ. В.BelovaM. V.

Белова Мария Владимировна, доктор биологический наук, доцент, ведущий научный сотрудник отделения острых отравлений и соматопсихиатрических расстройств; кафедра фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Doctor of Biological Sciences, Leading Researcher at the Department of Acute Poisoning and Somatopsychiatric disorders; A.P. Arzamastsev Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry

3 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090

8, b. 2 Trubetskaya St., Moscow 119048

maniabel@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9684-8764КлюевЕ. А.KlyuyevE. A.

Клюев Евгений Александрович, врач клинической лабораторной диагностики

129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Clinical Laboratory Diagnostics Doctor

3 B. Suharevskaya Sq., Moscow 129090

89035601642@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8993-4808МельниковЕ. С.MelnikovE. S.

Мельников Евгений Сергеевич, кандидат физических наук, ассистент кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Candidate of Physical Sciences, Assistant of A.P. Arzamastsev Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry

8, b. 2 Trubetskaya St., Moscow 119048

 

evgueniy.melnikov@gmail.comПорядинаМ. Н.PoryadinaM. N.

Порядина Мария Николаевна, студентка кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А.П. Арзамасцева

119048, Москва, ул. Трубецкаяд. 8, стр. 2

student of A.P. Arzamastsev Department of Pharmaceutical and Toxicological Chemistry

8, b. 2 Trubetskaya St., Moscow 119048

satsu@yandex.ruГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»; ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияSBHI Research Institute for Emergency Medicine; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russian Federation (Sechenov University)Russian FederationГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»РоссияSBHI Research Institute for Emergency MedicineRussian FederationФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russian Federation (Sechenov University)Russian Federation20202010202092188194Copyright © Белова М.В., Клюев Е.А., Мельников Е.С., Порядина М.Н., 20202020Белова М.В., Клюев Е.А., Мельников Е.С., Порядина М.Н.Belova M.V., Klyuyev E.A., Melnikov E.S., Poryadina M.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jnmp.ru/jour/article/view/920Актуальность

Актуальность.Большое число представленных на рынке атипичных антипсихотических лекарственных препаратов, широта их медицинского и немедицинского применения и их относительная доступность делают атипичные антипсихотики частыми причинами возникновения случаев передозировок, суицидальных действий либо немедицинского использования лекарственных средств. В то же время они остаются недостаточно изученными в химико-токсикологическом отношении.

Цель исследования Создание доступной экспрессной методики обнаружения клозапина, оланзапина, кветиапина и рисперидона в моче пациентов с острыми отравлениями.

Материал и методы Использовали методы тонкослойной хроматографии (ТСХ), газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (ГХ-МС) и высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Пробоподготовку образцов интактной мочи с добавлением стандартных растворов клозапина, оланзапина, кветиапина, рисперидона и образцов мочи пациентов с симптомами острых отравлений указанными лекарственными средствами проводили методами жидкость-жидкостной экстракции при щелочных значениях рН хлороформом для ТСХ, смесью этилацетат–диэтиловый эфир (1:1) для ГХ-МС и ацетонитрилом – для ВЭЖХ-МС/МС.

Relevance The large number of atypical antipsychotic drugs on the market , the breadth of their medical and non-medical use, and their relative affordability make atypical antipsychotics common causes of overdose, suicidal actions or non-medical use of drugs. At the same time, they remain insufficiently studied from the chemical and toxicological point of veiw.

Aim od study: creation of available express method of detection of clozapine, olanzapine, quetiapine and risperidone in the urine of patients with acute poisoning.

Material and methods Thin layer chromatography (TLC), gas chromatography with mass selective detection (GC-MS), and high performance liquid chromatography with mass selective detection (HPLC-MS/MS) were used. The preparation of intact urine samples with addition of standard solutions of clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and urine samples of patients with symptoms of acute poisoning with given drugs was carried out by methods of liquid-liquid extraction at alkaline pH values for TLC chloroform, a mixture of ethyl acetate-diethyl ether (1:1) for GC-MS and acetonitrile for HPLC-MS/MS.

Results A TLC method has been developed to detect clozapine, olanzapine, quetiapine and risperidone, which allows its the presence to be quickly revealed in the patient’s urine at the preliminary examination stage and also distinguish them from each other in case of the same type of symptoms of poisoning. For confirmatory analysis, it is advisable to use the methods of HPLC-MS/MS and GC-MS. Compared to confirmatory methods, the developed TLC-screening technique is expressive, does not require the use of expensive high-tech equipment and allows clozapine, olanzapine, quetiapine and risperidone to be differentiated from other toxicologically significant psychoactive substances found in general screening.

клозапиноланзапинкветиапинрисперидонатипичные антипсихотикиострые отравлениятонкослойная хроматографиявысокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемным масс-селективным детектированиемгазовая хроматография с масс-селективным детектированиемclozapineolanzapinequetiapinerisperidoneatypical antipsychoticsacute poisoningTLCHPLC-MS/MSGC-MSReferencesIsbister GK, Duffull SB. Quetiapine overdose: predicting intubation, duration of ventilation, cardiac monitoring, and the effect of activated charcoal. Int Clin Psychopharmacology. 2009;24(4):174–180. PMID: 19494786 https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e32832bb078Isbister GK, Duffull SB. Quetiapine overdose: predicting intubation, duration of ventilation, cardiac monitoring, and the effect of activated charcoal. Int Clin Psychopharmacology. 2009;24(4):174–180. PMID: 19494786 https://doi.org/10.1097/YIC.0b013e32832bb078Springfield AC, Bodiford E. An overdose of risperidone. J Anal Toxicology. 1996; 20(3):202–203. PMID: 8735204. https://doi.org/10.1093/jat/20.3.202Springfield AC, Bodiford E. An overdose of risperidone. J Anal Toxicology. 1996; 20(3):202–203. PMID: 8735204. https://doi.org/10.1093/jat/20.3.202Parker DR, Mcinture LM. Case studies of postmortem quetiapine: therapeutic or toxic concentracions? J Anal Toxicology. 2005;29(5):407– 412. PMID: 16105271 https://doi.org/10.1093/jat/29.5.407Parker DR, Mcinture LM. Case studies of postmortem quetiapine: therapeutic or toxic concentracions? J Anal Toxicology. 2005;29(5):407–412. PMID: 16105271 https://doi.org/10.1093/jat/29.5.407Robertson MD, McMullin MM. Olanzapine concentrations in clinical serum and postmortem blood specimes – when does therapeutic become toxic? J Forensic Sci. 2000;45(2):418–421. PMID: 10782964 https://doi.org/10.1520/JFS14697JRobertson MD, McMullin MM. Olanzapine concentrations in clinical serum and postmortem blood specimes – when does therapeutic become toxic? J Forensic Sci. 2000;45(2):418–421. PMID: 10782964 https://doi.org/10.1520/JFS14697JMalekshahi T, Tioleco N, Ahmed N, Campbell AN, Haller D. Misuse of atypical antipsychotics in conjunction with alcohol and other drugs of abuse. J Subst Abuse Treat. 2015;48(1):8–12. PMID: 25216812 https:// doi.org/10.1016/j.jsat.2014.07.006Malekshahi T, Tioleco N, Ahmed N, Campbell AN, Haller D. Misuse of atypical antipsychotics in conjunction with alcohol and other drugs of abuse. J Subst Abuse Treat. 2015;48(1):8–12. PMID: 25216812 https:// doi.org/10.1016/j.jsat.2014.07.006De Millas W, Haasen C. Treatment of alcohol hallucinosis with risperidone. Am J Addict. 2007;16(3):249–250. PMID: 17612834 https:// doi.org/10.1080/10550490701375269De Millas W, Haasen C. Treatment of alcohol hallucinosis with risperidone. Am J Addict. 2007;16(3):249–250. PMID: 17612834 https:// doi.org/10.1080/10550490701375269Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Меркин А.Г., Бобринская И.Т., Тутова Е.В. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2010;(3):57–63.Slyundin DG, Livanov AS, Anuchin VV, Merkin AG, Bobrinskaya IG, Gutova EV. Specific features of psychopathological manifestations in criminal clozapine intoxications. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2010;2(3):57–63. (In Russ.) https://doi.org/10.14412/2074-2711-2010-102.Moffatt AC, Jackson JV, Moss MS, Widdop B. Clarke’s Isolation and Identification of Drugs in Pharmaceuticals, Body Fluids and Post-mortem Material. London: Pharmaceutical Press; 1986.Moffatt AC, Jackson JV, Moss MS, Widdop B. Clarke’s Isolation and Identification of Drugs in Pharmaceuticals, Body Fluids and Post-mortem Material. London: Pharmaceutical Press; 1986.Fisher DS, van Schalkwyk GI, Seedat S, Curran SR, Flanagan RJ. Plasma, oral fluid, and whole-blood distribution of antipsychotics and metabolites in clinical samples. Ther Drug Monit. 2013;35(3):345–351. PMID: 23666566 https://doi.org/10.1097/FTD.0b013e318283eaf2Fisher DS, van Schalkwyk GI, Seedat S, Curran SR, Flanagan RJ. Plasma, oral fluid, and whole-blood distribution of antipsychotics and metabolites in clinical samples. Ther Drug Monit. 2013;35(3):345–351. PMID: 23666566 https://doi.org/10.1097/FTD.0b013e318283eaf2Остапенко Ю.Н. (ред). Отравления психотропными средствами, не классифицированными в других рубриках. Федеральные клинические рекомендации. Москва; 2013.Ostapenko YuN. (ed). Otravleniya psikhotropnymi sredstvami, ne klassifitsirovannymi v drugikh rubrikakh. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii. Moscow; 2013. (In Russ.)Карташов В.А., Чернова Л.В. Определение Кветиапина и Оланзапина в биологических объектах. Судебно-медицинская экспертиза. 2014;(5):47–52.Kartashov VA, Chernova LV. The detection of quentiapine and olanzapine in the biological objects. Forensic Medical Expertise. 2014;57(5):47–52. (In Russ.)Ремезова И.П. Разработка методик анализа Клозапина, Рисперидона, Оланзапина, Сертиндола, Арипипразола и Галоперидола в модельной смеси мочи. В мире научных открытий. 2014;4–1(52): 568–583.Remezova IP. Development of Methods of Analyses of the Clozapine, Risperidone, Olanzapine, Sertindole, Aripiprazole and Haloperidol in the Model Mixture of Urine. In the World of Scientific Discoveries. 2014;4-1(52):568–583. (In Russ.)Ремезова И.П., Лазарян Д.С., Максименко Т.И. Разработка методик обнаружения некоторых атипичных нейролептиков для целей химико-токсикологического анализа. Фармация и фармакология. 2014;6(7):54–58.Remezova IP, Lazaryan DS, Maksimenko TI, Sanzhieva DY, Rybasova AY. Methods Elaboration on Detection of Some Atypical Neurolytic Agents for Chemical and Toxicological Analysis. Pharmacy & Pharmacology. 2014;2(6(7)):54–58. (In Russ.) https://doi.org/10.19163/2307-9266-2014-2-6(7)-54-58Лазицкая А.М., Чмелевская Н.В., Илларионова Е.А. Тонкослойная хроматография в анализе психотропных лекарственных средств при комбинированных отравлениях. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2017;2(114):74–79.Lazitskaya AM, Chmelevskaya NV, Illarionova EA. Thin-Layer Chromatography in The Analysis of Psychotropic Agents at Combined Poisoning. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(2):74–79. (In Russ.) https://doi.org/10.12737/article_59a614fc20c669.86359679Hendrickson RG, Morocco AP. Quetiapine cross-reactivity among three tricyclic antidepressant immunoassays. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41(2):105–108. PMID: 12733845 https://doi.org/10.1081/CLT-120019122Hendrickson RG, Morocco AP. Quetiapine cross-reactivity among three tricyclic antidepressant immunoassays. J Toxicol Clin Toxicol. 2003;41(2):105–108. PMID: 12733845 https://doi.org/10.1081/CLT-120019122Карташов В.А., Чернова Л.В. Исследование Кветиапина в моче больных шизофренией. Новые технологии. 2013;(3):160–164.Kartashov VA, Chernova LV. Investigation of quetiapine in the urine of patients with schizophrenia. New Technologies. 2013; (3):160–164. (In Russ.)Баймеева Н.В., Бондаренко Е.В., Потанин С.С., Мирошниченко И.И. Количественное определение содержания арипипразола, рисперидона и их активных метаболитов в плазме крови человека посредством жидкостной тандемной хромато-масс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014;3(8):32–37.Baymeeva NV, Bondarenko EV, Potanin SS, Miroshnichenko II. Kolichestvennoe opredelenie soderzhaniya Aripiprazola, Risperidona i ikh aktivnykh metabolitov v plazme krovi cheloveka posredstvom zhidkostnoy tandemnoy khromato-mass-spektrometrii (VEZhKh/MS/ MS). Drug development & registration. 2014;3(8):32–37. (In Russ.)Kirchherr H, Kühn-VeltenWN. Quantitative determination of fortyeight antidepressants and antipsychotics in human serum by HPLC tandem mass spectrometry: a multi-level, single-sample approach. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006;843(1):100–113. PMID: 16798119 https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2006.05.031Kirchherr H, Kühn-VeltenWN. Quantitative determination of fortyeight antidepressants and antipsychotics in human serum by HPLC tandem mass spectrometry: a multi-level, single-sample approach. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2006;843(1):100–113. PMID: 16798119 https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2006.05.031Frahnert C, Rao ML, Grasmäder K. Analysis of eighteen antidepressants, four atypical antipsychotics and active metabolites in serum by liquid chromatography: a simple tool for therapeutic drug monitoring. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003;794(1):35–47. PMID: 12888196 https://doi.org/10.1016/S1570-0232(03)00393-3Frahnert C, Rao ML, Grasmäder K. Analysis of eighteen antidepressants, four atypical antipsychotics and active metabolites in serum by liquid chromatography: a simple tool for therapeutic drug monitoring. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003;794(1):35–47. PMID: 12888196 https://doi.org/10.1016/S1570-0232(03)00393-3Горностаева Э.Г., Тупицина Г.В. Отравление Амитриптилином. Судебно-медицинская экспертиза. 1974;(2):43–45.Gornostaeva EG, Tupitsina GV. Otravlenie Amitriptilinom. Forensic Medical Expertise. 1974;(2):43–45. (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.