nmpЖурнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь»Russian Sklifosovsky Journal "Emergency Medical Care"2223-90222541-8017“N.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency Medicine”10.23934/2223-9022-2022-11-3-444-456nmp-1447Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРезультаты многоцентрового исследования: эффективность и безопасность препарата инозина глицил-цистеинилглутамат динатрия в терапии острых отравлений этаноломResults of a Multicenter Study on the Efficacy and Safety of Inosine Glycyl-Cysteinyl-Glutamate Disodium in the Treatment of Acute Ethanol Poisoninghttps://orcid.org/0000-0002-8209-2652ШикаловаИ. А.ShikalovaI. A.

Шикалова Ирина Анатольевна кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии

192242, Санкт-Петербург, Будапештская ул., д. 3, лит. А

Irina A. Shikalova Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Clinical Toxicology

192242, Saint Petersburg, Budapeshtskaya str., lit. A, 3

shikalova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8672-2906ЛодягинА. Н.LodyaginA. N.

Лодягин Алексей Николаевич доктор медицинских наук, доцент, руководитель отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»; Главный внештатный специалист- токсиколог Министерства здравоохранения РФ Северо-Западного федерального округа; Главный внештатный специалист- токсиколог Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга

192242, Санкт-Петербург, Будапештская ул., д. 3, лит. А191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Aleksey N. Lodyagin Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Clinical Toxicology, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute for Emergency Medicine; Chief Freelance Specialist-Toxicologist of the Ministry of Health of the Russian Federation of the North-Western Federal District; Chief Freelance Specialist-Toxicologist of the St. Petersburg Health Committee

192242, Saint Petersburg, Budapeshtskaya str., lit. A, 3195067, Saint Petersburg, Piskarevsky proezd, 47

alodyagin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9910-5395АнтоновВ. Г.AntonovV. G.

Антонов Виктор Георгиевич доктор медицинских наук, доцент кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Viktor G. Antonov Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Clinical Biochemistry and Laboratory Diagnostics

194044, St. Petersburg, Akademika Lebedeva str., 6

mulit7@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4736-1068СимоноваА. Ю.SimonovaA. Y.

Симонова Анастасия Юрьевна кандидат медицинских наук, врач-токсиколог, ведущий научный сотрудник

129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Anastasia Yu. Simonova Candidate of Medical Sciences, Toxicologist, Leading Researcher

129090, Moscow, Sukharevskaya square, 3 B

simonovatoxy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1117-923XЛогиноваН. Б.LoginovaN. B.

Логинова Наталья Борисовна старший научный сотрудник

630117, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2

Natalya B. Loginova Senior Researcher

630117, Novosibirsk, Timakova str., 2

natalog@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8415-1882БаскаковЕ. В.BaskakovE. V.

Баскаков Евгений Валерьевич заместитель главного врача по клинико-экспертной работе

150000, Ярославль, ул. Советская, д. 11/9

Evgeny V. Baskakov Deputy Chief Physician for Clinical and Expert Work

150000, Yaroslavl, Sovetskaya str., 11/9

addiction_minus@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2250-4712ЗайцеваЛ. Г.ZaitsevaL. G.

Зайцева Людмила Гавриловна заведующая отделением неотложной терапии

390026, Рязань, ул. Стройкова, д. 85

Ludmila G. Zaitseva Head of the Emergency Department

390026, Ryazan, Stroykova str., 85

milzay@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3256-2609ШиловВ. В.ShilovV. V.

Шилов Виктор Васильевич доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»; заведующий кафедрой токсикологии, экстремальной и водолазной медицины ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова»

192242, Санкт-Петербург, Будапештская ул., д. 3, лит. А191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Viktor V. Shilov Doctor of Medical Sciences, Chief Researcher of the Department of Clinical Toxicology, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute for Emergency Medicine; Head of the Department of Toxicology, Extreme and Diving Medicine, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University

192242, Saint Petersburg, Budapeshtskaya str., lit. A, 3195067, Saint Petersburg, Piskarevsky proezd, 47

VShilov@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3083-4586КатасоновС. П.KatasonovS. P.

Катасонов Сергей Петрович врач анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии №1

193312, Санкт-Петербург, проспект Солидарности, д. 4

Sergey P. Katasonov Anesthesiologist-resuscitator of the Resuscitation and Intensive Care Unit no. 1

193312, St. Petersburg, Solidarity Avenue, 4

spk2007@mail.ruГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»РоссияI.I. Dzhanelidze Saint-Petersburg Research Institute of Emergency MedicineRussian FederationГБУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе»; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»РоссияI.I. Dzhanelidze Saint-Petersburg Research Institute of Emergency Medicine; I.I. Mechnikov Northwestern State Medical UniversityRussian FederationФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФРоссияS.M. Kirov Military Medical AcademyRussian FederationГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ»РоссияN.V. Sklifosovsky Research Institute for Emergency MedicineRussian FederationФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»РоссияFederal Research Center for Fundamental and Translational Medicine (FRC FTM)Russian FederationГБУЗ Ярославской области «Ярославская областная клиническая наркологическая больница»РоссияYaroslavl Narcology СliniсRussian FederationГБУ Рязанской области «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи»РоссияClinical Hospital of Emergency Medical CareRussian FederationСПб ГБУЗ «Городская Александровская больница»РоссияSt. Petersburg City Alexandrovskaya HospitalRussian Federation202214102022113444456Copyright © Шикалова И.А., Лодягин А.Н., Антонов В.Г., Симонова А.Ю., Логинова Н.Б., Баскаков Е.В., Зайцева Л.Г., Шилов В.В., Катасонов С.П., 20222022Шикалова И.А., Лодягин А.Н., Антонов В.Г., Симонова А.Ю., Логинова Н.Б., Баскаков Е.В., Зайцева Л.Г., Шилов В.В., Катасонов С.П.Shikalova I.A., Lodyagin A.N., Antonov V.G., Simonova A.Y., Loginova N.B., Baskakov E.V., Zaitseva L.G., Shilov V.V., Katasonov S.P.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.jnmp.ru/jour/article/view/1447

Резюме В статье представлены результаты многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия (Моликсан®) в терапии острых тяжелых отравлений этанолом.Цель исследования Оценка эффективности и безопасности применения препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в новом режиме дозировании в терапии тяжелых отравлений этанолом.Материал и методы Материал исследования — данные 133 пациентов с тяжелым отравлением этанолом. Критерии включения: возраст от 18 до 60 лет, кома 1–2-й ст. (14–27 баллов по шкале комы Глазго–Питтсбург — ШКГП), содержание этанола в крови более 2,5‰. Пациенты рандомизированы на две группы: группа «Исследуемый препарат» (группа «ИП») — 67 пациентов, которым дополнительно к стандартной терапии вводили исследуемый препарат — инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия в дозе 3,0 мг/кг; группа «Плацебо» — 66 пациентов, которым дополнительно к стандартной терапии вводили 0,9% раствор натрия хлорида в дозе 3,0 мг/кг. Сравнительный межгрупповой и внутригрупповой анализ проводили по основным клиническим, лабораторным показателям и данным электроэнцефалографического (ЭЭГ-) мониторинга.Результаты Исследование показало положительное влияние исследуемого препарата — отмечено статистически значимое сокращение периода комы с 137 (75;180) до 78 (50;155) минут (р<0,001), зафиксированы статистически значимые более высокие значения ШКГП через 3 и 6 часов от начала терапии (р<0,01), сокращение времени формирования ЭЭГ-паттернов пробуждения у пациентов с «дельта-комой» с 192,2 (161,9; 222,5) до 112,5 (97,6; 127,6) минут (p<0,001); снижение частоты сердечных сокращений (р<0,02), снижение количества жалоб на слабость и головокружение (р<0,005), у пациентов с высоким уровнем в крови аланинаминотрансферазы (АлТ) снизилась частота развития и выраженность тремора (р<0,01). Выявлено статистически значимое гепатопротекторное действие препарата, которое проявилось снижением уровня АлТ (р<0,001), аспартатаминотрансферазы (р<0,001) и прямого билирубина (р<0,03); влиянием препарата на метаболические процессы — снижение уровня в крови лактата (р<0,02), повышение BE-ECF (р<0,01), уровня в крови глюкозы (р<0,01) через 3 часа после введения препарата и калия через 24 часа (р<0,03). Анализ данных безопасности не выявил статистически значимых различий между группами лечения, серьезных нежелательных явлений не зафиксировано.Заключение Исследование показало эффективность и безопасность применения препарата инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия (Моликсан®) при тяжелых отравлениях этанолом в дозировке 3,0 мг/кг внутривенно, однократно.

Abstract The article presents results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial on the efficacy and safety of inosine glycylcysteinyl-glutamate disodium (Molixan®) in the treatment of acute severe ethanol poisoning.The aim of the study To evaluate the efficacy and safety of inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium in a new dosage regimen in the treatment of severe ethanol poisoning.Material and Methods The material of the study is the data of 133 patients with severe ethanol poisoning. Inclusion criteria: age from 18 to 60 years, 1–2 coma stage (Glasgow-Pittsburgh coma scale of 14–27), ethanol in the blood of more than 2.5%. The patients were randomized into 2 groups: the Study Drug group (SD group) — 67 patients who, in addition to the standard therapy, were injected with the study drug - inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium in a dose of 3.0 mg/kg; and the Placebo group — 66 patients who, in addition to the standard therapy, were injected with 0.9% sodium chloride solution in a dose of 3.0 mg/kg. Comparative intergroup and intragroup analyses were carried out according to the main clinical, laboratory parameters and EEG monitoring data.Results The study showed a positive effect of the study drug — a reduction in the coma period was noted (from 137 (75; 180) minutes to 78 (50; 155) minutes (p<0.001)), higher values of the Glasgow-Pittsburgh scale were recorded after 3 and 6 hours from the start of the therapy (p<0.01), a reduction in the time of formation of EEG awakening patterns in patients with delta coma activity from 192.2 (161.9; 222.5) minutes to 112.5 (97.6; 127.6) minutes (p<0.001), a decrease in heart rate (p<0.02), a decrease in the number of complaints of weakness and dizziness (p<0.005), in patients with high ALT levels, the frequency of development and severity of tremor decreased (p<0.01). The hepatoprotective effect of the drug was revealed, it was manifested by a decrease in ALT (p<0.001), AST (p<0.001) and direct bilirubin (p<0.03); the effect of the drug on metabolic processes — a decrease in lactate (p<0.02), an increase in BE-ECF (p<0.01), glucose (p<0.01) 3 hours after drug administration, an increase in potassium after 24 hours (p<0.03). The analysis of safety data did not reveal statistically significant differences between the treatment groups, no serious adverse events were recorded.Conclusion The study demonstrated the efficacy and safety of inosine glycyl-cysteinyl-glutamate disodium (Molixan®) in the treatment of severe ethanol poisoning in a single dose of 3.0 mg/kg administered intravenously

отравления этаноломинозина глицил-цистеинил-глутамат динатрийклиническое исследованиемоликсаналкогольная комагепатотоксичность этанолаethanol poisoningdisodium glycyl-cysteinyl-glutamate inosineclinical trialmolixanalcoholic comaethanol hepatotoxicityReferencesZakhari S. Overview: how is alcohol metabolized by the body? Alcohol Res Health. 2006;29(4):245–254. PMID:17718403Zakhari S. Overview: how is alcohol metabolized by the body? Alcohol Res Health. 2006;29(4):245–254. PMID:17718403Шикалова И.А. Особенности терапии острых отравлений этанолом у больных с алкогольной жировой дистрофией печени: автореферат … дис. канд. мед. наук. Санкт-Петербург; 2015. URL: http://www.toxicology.ru/docs/dissov/shikalova_avtoref.pdf [Дата обращения 5 июля 2022]Shikalova IA. Osobennosti terapii ostrykh otravleniy etanolom u bol’nykh s alkogol’noy zhirovoy distrofiey pecheni: cand. med. sci. diss. synopsis. Saint Petersburg; 2015. (In Russ.) Available at: http://www.toxicology.ru/docs/dissov/shikalova_avtoref.pdf [Accessed Jul 5, 2022]Бузанов Д.В., Афанасьев В.В., Мирошниченко А.Г., Башарин В.А., Петрова Н.В., Альхименков Н.Г., и др. Применение комбинации моликсана и цитофлавина для лечения алкогольной комы в условиях стационарного отделения скорой медицинской помощи. Скорая медицинская помощь. 2018;19(2):28–33. https://doi.org/10.24884/2072-6716-2018-19-2-28-33Busanov DV, Afanasiev VV, Miroshnichenko AG, Basharin VA, Petrova NV, Alkhimenkov NG, et al. Molixan and Cytoflavin Administration to Comatose Patients Caused by Alcohol Consunption in the Emergency Unit. Emergency Medical Care. 2018;19(2):28–33. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/2072-6716-2018-19-2-28-33Халютин Д.А., Ховпачев А.А., Гребенюк А.Н., Рейнюк В.Л., Антушевич А.Е., Колобов А. А. Терапевтический эффект новых нейропептидов и гепатопротектора моликсан при острых отравлениях этанолом. Токсикологический вестник. 2015;2(131):10–17.Halyutin DA, Hovpachev AA, Grebenyuk AN, Reynyuk VL, Antushevich AE, Kolobov AA. Therapeutic Efficaсy of New Neuropeptides and Hepatoprotector Molixan at Acute Poisonings With Ethanol. Toxicological Review. 2015;(2):10–17. (In Russ.)Музуров К.В., Антушевич А.Е., Антонов В.Г., Афанасьев В.В., Бузанов Д.В., Петрова Н.В., и др. Эффективность применения моликсана при острых тяжелых отравлениях корвалолом. Скорая медицинская помощь. 2017;18(2):73–77. https://doi.org/10.24884/2072-6716-2017-18-2-73-77Muzurov KV, Antushevich AE, Antonov VG, Afanasiev VV, Buzanov DV, Petrova NV, et al. Мolixan Efficasy in Acute Severe Corvalol Poisoning. Emergency Medical Care. 2017;18(2):73–77. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/2072-6716-2017-18-2-73-77Орлов Ю.В., Бугаев П.А., Халимов Ю.Ш., Башарин В.А., Синячкин Д.А., Антушевич А.Е. Эффективность дисульфидов глутатиона в лечении токсических гепатитов и фиброзов печени. Военно-медицинский журнал. 2018;339(11):21–27.Orlov YV, Bugaev PA, Khalimov YS, Basharin VA, Sinyachkin DA, Antushevich AE. The Effectiveness of Glutathione Disulfides in the Treatment of Toxic Hepatitis and Liver Fibrosis. Voenno-medicinskij žurnal. 2018;339(11):21–27 (in Russ.) https://doi.org/10.17816/RMMJ73093Халютин Д.А., Соловьёва Т.С., Рейнюк В.Л., Ховпачев А.А., Чирский В.С., Антушевич А.Е. и др. Морфологическая оценка повреждений головного мозга при остром отравлении этанолом и их коррекции пептидными препаратами в эксперименте. Токсикологический вестник. 2016;3(138):15–21. https://doi.org/10.36946/0869-7922-2016-3-15-21Halyutin DA, Solovyeva TS, Reinyuk VL, Hovpachev AA, Chirski VS, Antushevich AE, et al. Morphological Evaluation in Experiment of Brain Damages in Acute Poisoning With Ethanol and Their Correction With Peptide Drugs. Toxicological Review. 2016;(3):15–21. (In Russ.) https://doi.org/10.36946/0869-7922-2016-3-15-21Бугаев П.А., Башарин В.А., Антушевич А.Е. Сравнительная эффективность моликсана и глутоксима на модели токсического поражения печени противотуберкулезными препаратами. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019;17(2):49–54. https://doi.org/10.17816/RCF17249-54Bugaev PA, Basharin VA, Antushevich AE. Comparative effectiveness of Molixan and Glutoxim in the model of toxic liver lesions with antituberculosis drugs. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2019;17(2):49–54 (in Russ.) https://doi.org/10.17816/RCF17249-54Винникова М.А., Кренкель Н.Т., Титков М.С., Царева И.С., Аблова В.В. Инозин глицил-цистеинил-глутамат динатрия (моликсан®) в терапии тяжелого синдрома отмены алкоголя: результаты рандомизированного слепого плацебо-контролируемого исследования. Вопросы наркологии. 2019;3(174):48–63. https://doi.org/10.47877/0234-0623_2019_3_48Vinnikova MA, Krenkel NT, Titkov MS, Tsareva IS, Ablova VV. Inosine Glycyl-Cysteinyl-Glutamate Disodium (Molixan®) in the Treatment of Severe Alcohol Withdrawal Syndrome: Results of a Randomized, Blind, Placebo-Controlled Trial. Journal of Addiction Problems. 2019;3(174):48–63. https://doi.org/10.47877/0234-0623_2019_3_48Остапенко Ю.Н. (ред.) Токсическое действие алкоголя. Федеральные клинические рекомендации. Москва; 2018. URL: https://drive.google.com/file/d/1_Li5mfMUOiFRYC4DxMLKimxjWkr_BlLw/view [Дата обращения 7 июля 2022Ostapenko YuN (ed.) Toksicheskoe deystvie alkogolya. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii. Moscow; 2018. Available at: https://drive.google.com/file/d/1_Li5mfMUOiFRYC4DxMLKimxjWkr_BlLw/view [Accessed Jul 7, 2022]Tuma DJ. Role of malondialdehyde-acetaldehyde adducts in liver injury. Free Radic Biol Med. 2002;32(4):303–308. PMID:11841919 https://doi.org/10.1016/S0891-5849(01)00742-0Tuma DJ. Role of malondialdehyde-acetaldehyde adducts in liver injury. Free Radic Biol Med. 2002;32(4):303–308. PMID:11841919 https://doi.org/10.1016/S0891-5849(01)00742-0Wondergem R, Davis J. Ethanol increases hepatocyte water volume. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18(5):1230–1236. PMID:7531405 https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.1994.tb00110.xWondergem R, Davis J. Ethanol increases hepatocyte water volume. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18(5):1230–1236. PMID:7531405 https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.1994.tb00110.x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.